克罗恩病超越10年的治疗经验和随访在国内外文献中尚未见有类似的报道，有效的治疗才能最终以硫唑嘌呤单药维持同时患者自身情况良好、能恢复工作或享天伦之乐，现举数例作一介绍和分析。
病例1
患者女性，13岁时以腹泻起病。医院就诊，肠镜检查见横、降、乙状结肠黏膜充血水肿，有糜烂和溃疡，回盲部有大量假息肉，被误诊为肠结核，予抗结核治疗2.5年。后诊断为克罗恩病，转诊至我院，肠镜检查至回肠末段见回盲瓣、回盲部、升、横、降、乙状结肠黏膜均有糜烂、溃疡及假息肉，且有升结肠瘘，病变广泛而严重。给予三联治疗，泼尼松30mg/d再连续2年复查肠镜见回肠末段及盲肠仍有很多假息肉、回盲瓣变形、升结肠与乙状结肠有肠腔狭窄，而肝曲、横、降、乙状结肠黏膜清晰，溃疡已消失，泼尼松减量至20mg/d再连续治疗4年。年肠镜复查除回盲瓣、盲、升结肠仍有较多假息肉外，升结肠与乙状结肠肠腔狭窄已消失，且已临床缓解但血小板计数（×/L）偏高提示仍有活动。以后多次肠镜复查仅见肠段有假息肉，未见黏膜充血水肿或溃疡。年知患者嗜荤食，嘱减少肉食增加蔬菜和水果。年肠镜复查仅见回盲瓣变形、升结肠与乙状结肠仍见散在假息肉，但已减少、减小，泼尼松逐步减量至5mg/d，硫唑嘌呤50mg/d维持，血红蛋白和血小板计数均正常，停服中药方，临床缓解已7年，治疗已13年。
病例2
患者女性，47岁，有腹痛腹泻史16年，年在外院肠镜见回盲瓣、肝曲、横结肠有多发性假息肉，结肠黏膜有小溃疡被误诊为溃疡性结肠炎和多发性息肉，作全结肠切除、回-直肠吻合，病理诊断为炎症，术后高热、腹泻、出现肛瘘和直肠阴道瘘来门诊诊断为克罗恩病。年起予三联治疗，1个月后直肠阴道瘘愈合，治疗1年8个月后改予硫唑嘌呤50mg/d单药治疗和叶酸口服，因有便血在外院输血2次，分别为ml和ml，改予泼尼松、硫唑嘌呤及美沙拉嗪，作经肛小肠镜到回肠末段以上60cm及经口小肠镜到空肠下段均未发现出血灶，仅见吻合口黏膜有充血、水肿和糜烂，再来我门诊改三联治疗停美沙拉嗪口服，血红蛋白g/L，血小板计数×/L，C反应蛋白、红细胞沉降率均正常，泼尼松改15mg/d、10mg/d，硫唑嘌呤50mg/d，去北京探亲。从年起服单药硫唑嘌呤50mg/d已6年，年患带状疱疹临床治疗2个月痊愈，去美国探亲2次，至此单服硫唑嘌呤累计已10年，已完全缓解，治疗已15年，现已62岁。
病例3
患者男性，27岁，年在外院行数字减影血管造影（DSA），诊断为小肠动静脉瘘作回盲部切除30cm，术中见吻合口有3个溃疡且有结节样肉芽肿改诊克罗恩病可疑，服用美沙拉嗪1年。医院疑有克罗恩病切除回肠80cm，2个月后复发。年肠出血住院，肠镜见吻合口狭窄肠镜不能深入，横、降、乙状结肠有散在溃疡，吻合口有假息肉，给予口服泼尼松与美沙拉嗪。年年底来我门诊面白、消瘦，停美沙拉嗪改予三联治疗，3个月后肠镜见升、横、降、乙状结肠已无溃疡，吻合口也未见假息肉，仅个别区域有轻度黏膜充血水肿，其余肠段黏膜纹理清晰有显著进步，肠镜下基本缓解。于是泼尼松逐步减量，半年后减至10mg/d、5mg/d。年停激素单服硫唑嘌呤50mg/d，每2个月复诊1次。因有便血，即查肠镜见吻合口有小片糜烂、水肿，再加用泼尼松20mg/d，16排CT增强示升、横、降、乙状结肠和直肠壁未见增厚也无异常强化。从年至年一直服用泼尼松5mg/d及硫唑嘌呤50mg/d，至年10月改服单药硫唑嘌呤50mg/d，血小板计数×/L，红细胞沉降率6mm/h，C反应蛋白0.2mg/L，常游泳。治疗已15年，已完全缓解，有2个健康女儿。
病例4
患者男性，19岁。年因肛旁肿块、腹泻在外院切开引流成肛瘘，医院，肠镜见回肠末段有黏膜溃疡，升、横、降、乙状结肠黏膜充血、水肿有纵行溃疡及假息肉，还有直肠黏膜充血水肿，服该院中药无效，后又辗转至5医院医院仅予地塞米松、柳氮磺吡啶、锡类散灌肠，口服美沙拉嗪因白细胞减少于年来我门诊予三联治疗。肠镜下见回肠末段、回盲部、升、横、降、乙状结肠有大量假息肉、无充血水肿或溃疡，泼尼松从30mg/d减至15mg/d连续3年，至年正值大学三年级学习紧张父母又关心，摄入大量肉食，前述肠段出现散在溃疡，于是减少肉食加大泼尼松至15mg/d连续半年，肠镜下显著好转，假息肉有减少、减小，溃疡消失。年泼尼松减至10mg/d余药照旧，年至年情况良好，临床缓解未来复诊。年7月患急性阑尾炎化脓穿孔成阑尾包块，外院予左氧氟沙星但未停激素及硫唑嘌呤以致病情迁延，右下腹一直有压痛、反跳痛。再来我门诊即停用二联单用抗生素治疗，白细胞计数正常，血红蛋白×/L，但血小板计数×/L仍偏高，C反应蛋白3mg/L情况逐步改善，年3月已停激素2.5年，继续硫唑嘌呤50mg/d和中药方二联治疗，体检腹软右下腹已无压痛，肠镜到回盲部见回盲瓣与降结肠和乙状结肠有几个假息肉和溃疡。治疗已11年，现已30岁，改用英夫利西单抗5针，合用泼尼松与中药方4个月，肠镜下溃疡消失仅见几枚假息肉，正继续治疗观察中。
讨论
以上4例患者均被外院误诊，无效的治疗可使肠道病变从局限于几个肠段扩展至全结肠，广泛而严重。
病例1被误诊为肠结核治疗达2.5年之久，在三联治疗之下服用泼尼松30mg/d连续2年继以20mg/d连续4年，一个15岁女青年在这一剂量与治法下肠道病变才有显著改善，糜烂、溃疡、肠瘘和短段炎症性狭窄均消失，假息肉由多变少，全身情况良好。治疗过程中减少荤食、增加蔬菜水果也有效用。
病例2被误诊为溃疡性结肠炎多发性息肉而作全结肠切除回-直肠造瘘，2次大量便血在外院分别输血ml及ml，均源于吻合口黏膜充血水肿伴少许糜烂。克罗恩病的肠出血主要是渗血累积成大量，如能早作肠镜及时发现并治疗不致于酿成大量便血。然而对这些肠道微病变仍应正规三联治疗并持之以恒，才能最终控制炎症，继以硫唑嘌呤单药维持。
病例3外院2次回肠切除指征不强，术后又未治疗致病情发展，来我处予三联治疗一段时期后继以小剂量泼尼松与硫唑嘌呤口服11年达到完全缓解，继以硫唑嘌呤单药维持。
病例4治疗过程临床缓解3年，突患急性阑尾炎小穿孔成阑尾包块，右下腹有压痛及反跳痛在外院给予左氧氟沙星静滴加口服，但未停激素及硫唑嘌呤致病情迁延来我处后停用激素与硫唑嘌呤，单用抗生素使阑尾炎痊愈。
以上4例治疗随访时间都超过10年，迄年情况均良好。
在足量三联治疗下，肠黏膜溃疡首先消失或形成疤痕，以后为充血、水肿，卵石征退失，再后是假性息肉减少、减小但不会完全退失，这些是长期治疗炎症消减病变演变的规律。初诊从未经过治疗的病例，三联治疗4个月有的可达到肠镜缓解，但也有需要6个月、7个月的治疗才有此效果。无效的治疗反复发作者，三联治疗也只能达到临床缓解黏膜愈合。激素减量须非常缓慢，如过早、过快会导致疾病复燃，停用或不用激素并非治疗的良策，相反，应当长期三联治疗直至疾病静止，以后合用小剂量泼尼松和硫唑嘌呤维持。
在作者的治疗经验中，激素的减量是以肠镜下好转为准绳，长期治疗的患者常需要作肠镜7、8次，但现有无痛性肠镜检查也易于患者接受。经验中血小板计数、红细胞沉降率、C反应蛋白只能作为参考，而血小板计数高于正常表明仍有活动。
克罗恩病是一复杂的自身免疫性疾病，三联治疗是针对其发病机制、病理生理及其病理变化进行多环节、多靶点的治疗。抑制自身免疫、调节免疫使疾病活动转为静止需要较长时间，因此治疗需要持之以恒。对于自身免疫性疾病激素治疗是不可缺少的药物，这在过去发表的论文和这些病例的治疗实践已足以说明其重要性。从理论上而言，有Th17/Treg和Th1/Treg反应的失衡，Treg细胞有数量减少和抑制Th17细胞及免疫反应功能障碍的缺陷。泼尼松增加Treg细胞数量且能抑制Th17与Th1细胞及免疫反应，还有抑制NF-κB信号通路及炎症细胞因子增加抗炎细胞因子，抑制血管通透性制止渗血，降低新生血管抑制纤维化减轻狭窄等的作用。硫唑嘌呤与中药方也有类似的作用，三联疗法中三种药物合用有相辅相成的效用。饮食调整也很重要，素食增加Treg细胞数量，增加有抗炎作用的有益共栖菌。过量肉食增加肠杆菌与大肠杆菌等有害菌、高脂饮食增加炎症细胞影响肠道免疫与炎症，以上这些已是行之有效的经验，可供同道们参考与借鉴。
文章来源：巫协宁.克罗恩病超越10年的治疗经验和随访.胃肠病学和肝病学杂志..28(8):-.
作者：巫协宁上海交通医院
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