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新的药物组合治疗激素难治性溃疡性结肠炎:钙调磷酸酶抑制剂+维多珠单抗
文献来源:AlimentPharmacolTher.Mar;51(6):-
既往的观点与实践：
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性肠道炎性疾病，基于临床、生化和内镜下表现，判断其疾病严重程度。
对于重度激素难治性UC患者，可选的药物治疗方案比较有限，包括：钙调磷酸酶抑制剂（CNIS）或英夫利西单抗。
钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）无法用于维持治疗，长期使用会出现较多不良反应，包括感染、肾*性、高胆固醇血症和高血压等。。
英夫利西单抗诱导成功的患者可以继续维持治疗，但维持治疗期间药物失效的问题变得越来越普遍。
因此，无论是环孢素还是英夫利西单抗，在重度激素难治性UC患者中主要用于诱导治疗，成功诱导缓解的患者随后会“桥接”硫唑嘌呤桥维持治疗。
但存在一个重要问题，之前使用过巯嘌呤效果不佳或不耐受副作用的患者，无法在环孢素诱导缓解后使用巯嘌呤维持治疗。这些患者缺乏可靠的维持治疗方案。
维多珠单抗（Vedolizumab）是一种有效且安全的药物，已在几十个国家被批准用于溃疡性结肠炎的诱导和维持治疗。
此外，维多珠单抗的安全性令人印象深刻，是理想的IBD长期维持治疗药物。尤其可以与钙调磷酸酶抑制剂成为新的组合疗法，治疗重度激素难治性UC。
之前有小样本研究报告这种“组合疗法”治疗重度激素难治性UC的安全性和有效性。但由于评估患者人数较少，需要观察更多激素难治性UC患者人群接受这种治疗策略的效果。
存在的问题：
激素难治性的UC患者的结肠切除风险高，是UC治疗的难点之一。
目前的两种治疗方案，钙调磷酸酶抑制剂无法长期维持治疗，而英夫利西单抗的不应答和失应答比例较高。
钙调磷酸酶抑制剂+维多珠单抗的组合疗法，提供了治疗激素难治性的UC的新思路。但需要更多研究的证实。
这项研究有什么新发现：
这是一项针对重度激素难治性成年UC患者的回顾性观察研究，由美国芝加哥大学IBD中心发起。
研究纳入年1月至年12月之间接受钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）诱导治疗，随后“桥接”维多珠单抗维持治疗的患者。
主要评价终点：患者避免结肠切除手术的持续时间。
次要终点：维多珠单抗持续治疗时间；治疗第14周的临床、无激素缓解、生物学标志物缓解。
重度激素难治性UC患者经钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）诱导治疗后，共有71例患者接受了维多珠单抗维持治疗。男性患者占59％，随访中位时间25个月。
启动维多珠单抗维持治疗后，3个月避免结肠切除的比例为93％，1年避免结肠切除比例为67%，2年避免结肠切除率为55％。
维多珠单抗治疗第14周时，50％患者处于临床缓解，62％患者CRP恢复正常。
启动维多单抗后治疗的第1年和第2年，分别有43％和28％患者继续使用维多珠单抗治疗。
在这一重度激素难治性UC患者队列中，没有记录到严重不良事件的发生。
因此，使用钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）诱导缓解后过渡到维多珠单抗维持治疗的方案，对于重度激素难治性UC患者是安全有效的。
启示和影响：
这项研究显示，钙调磷酸酶抑制剂+维多珠单抗的治疗方案，使67%和55％的重度激素难治性UC患者在1年和2年时间里避免了手术结肠切除。
而且这种新的治疗策略耐受性很好，患者不良事件相对较少。
这项研究的优势在于患者队列较大（比以前报道的所有病例总和还多），以及超过2年的长期随访。
Christensen等人较早报告了维多珠单抗+环孢素/他克莫司联合方案，治疗9例CD和11例UC患者，发现治疗第14周44%CD患者和55％UC患者达到临床缓解。
这方面的第二项研究是来自法国的多中心回顾性研究，收集了39例激素难治性UC患者的信息中位随访11个月，72%患者避免了结肠切除手术。
尽管上述两项研究都提示，钙调磷酸酶抑制剂+维多珠单抗组合治疗的可行性，但建议在常规用于临床实践之前还需要更大的观察性研究，证实这种策略的有效性和安全性。
这项随访时间较长的大型患者队列研究，进一步证实了这种治疗策略的安全性和有效性。
研究结果显示。在这一疾病非常严重的患者群体中，相当大比例的患者能够通过钙调磷酸酶抑制剂+维多珠单抗组合疗法，在短期和长期内避免结肠切除手术。
尤其是急性重症UC（ASUC）患者，未来手术切除结肠的风险很高，接受这种新的组合疗法后可以达到高比例长时间的无手术生存期。
这项研究还分析维多珠单抗持续治疗的时间，发现随着时间流逝部分患者没有继续接受维多珠单抗治疗，但仍可以在短期和长期内避免结肠切除术。经过2年的治疗，有72％的患者停止了维多珠单抗治疗。
对于UC患者的治疗，芝加哥大学IBD中心一直遵循“达标治疗”（TreattoTarget）的策略。
诱导治疗后即使患者避免了结肠切除，但如果持续存在内镜疾病活动和激素依赖的患者，也会转换其他治疗方案。
激素难治性UC患者经过钙调磷酸酶抑制剂+维多珠单抗组合治疗，在长期的随访期内如果无法达到理想治疗目标，后续还可以选择其他治疗方法，例如托法替尼和英夫利西单抗。
随着越来越多的UC患者经历过抗-TNF药物和硫唑嘌呤治疗失败，钙调磷酸酶抑制剂+维多珠单抗组合疗法就变得越来越重要。
既往的研究显示，对于激素难治性重度UC患者，环孢素与英夫利西单抗具有相似的短期应答率。
但英夫利西单抗具有相当比例的无应答和失效率，主要原因在于英夫利西单抗是蛋白类抗体药，严重发炎的肠道会造成血清蛋白和单克隆抗体大量随肠道丢失。
而钙调磷酸酶抑制剂是小分子化学药物，代谢时间短且没有蛋白和抗体丢失的问题，所以在这类患者中诱导缓解使用非蛋白或抗体的疗法，可能具有潜在的优势。
这项研究的结果增加了信心，发挥了两种不同药物的组合优势。
首先使用钙调磷酸酶抑制剂诱导缓解，这种药物已经被证明对重度UC患者有效且起效快速，然后转换到安全且疗效持久的维多珠单抗维持治疗。
在较长的随访期内，这两种药物的组合被证实是有效和安全的，避免了结肠切除手术，增加了重度激素难治性UC患者的治疗选择。
因此对于激素难治性UC患者，可以考虑采用这种新的药物组合治疗策略，特别是如果患者先前曾经历过抗-TNF或硫嘌呤治疗失败。
首先使用小分子化学药物快速诱导缓解（如环孢素），之后使用安全且疗效持久蛋白抗体治疗（如维多珠单抗）。
（本文仅供个人学习）
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