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不同发病机制？基因表达分析揭示克罗恩病与溃疡性结肠炎的差异
文献来源:InflammBowelDis.Dec4.doi:10./ibd/izy.
既往的观点和实践
炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道炎性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。
在美国，约有万人患有IBD，目前尚无治愈的方法。
在组织病理学方面，CD表现为整个消化道的节段性、透壁性炎症，而UC表现为结肠弥漫性黏膜炎症。
IBD的病因尚不清楚，目前的研究表明，IBD的发病机制具有复杂性和异质性。
免疫异常造成的炎性疾病，通常是由多种遗传因素和环境因素共同驱动。因此，通过基因芯片分析全基因组表达水平，是一种有效的研究方法。
基因芯片可以评估患者病变组织全部基因的表达情况，进而分析不同基因在发病机制中可能的作用，和作为疾病标志物或治疗靶点的可能性。
使用芯片分析基因表达谱，还有助于了解淋巴细胞活性调节，肠上皮屏障功能，抗-微生物肽表达的改变，以及不同疾病严重程度的基因标记。
面临的问题
在过去十年，IBD相关基因功能的探索已经取得了一些进展，但目前的了解仍非常有限，与肿瘤等疾病相比，还存在很大的差距。
之前一项研究显示，在CD和UC中通过基因芯片鉴定的差异表达基因（DEG），分别有44％和36％的功能未知。
此外，对疾病相关基因的深入了解，是未来IBD“精准治疗”的基础，可以为个体化药物治疗和靶向治疗提供依据。
因此，分析CD和UC患者结肠黏膜基因表达和转录的差异，可以从分子病理学的角度更好地理解IBD。
这项研究有什么新发现
这是一项国际合作研究，由来自中国（上海中医院，医院）、美国和比利时的研究团队共同完成。
研究者首先通过结肠组织活检，获得CD、UC患者和正常对照人群的结肠黏膜组织。
使用全基因表达芯片数据集，鉴定CD和UC结肠病变黏膜中的差异表达基因（DEG），并分析目的基因得相关信号调控通路。
最后，针对目标基因，使用独立的黏膜样本通过实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）验证基因芯片的结果。
结果显示，与健康对照相比，CD患者病变黏膜在病*感染、自身免疫相关信号通路基因表达上升，但UC患者中没有升高。
部分差异表达基因（如TAP1和TAP2）在CD和UC患者中表达均升高，但CD患者升高更显著。
相反，模式识别介导的先天免疫相关基因，在UC患者中显著升高，但在CD患者中不变。
上述基因芯片发现的差异化表达基因，通过qRT-PCR验证后得到了类似的结果。
病*感染特有的基因（IL1B，PML，SOCS3，CD74，STAT1，OAS2，TAP1，TAP2，OAS3，JAK2，CDK1）与自身免疫特有的基因（CD40，CD86，FCGR1A）之间的相关性。
因此，这项研究的数据支持这样的假设：病*感染诱导的自身免疫激活，可能代表IBD的分子病理学机制，尤其是CD。
但与CD相比，肠道微生物相关模式识别介导的先天免疫反应，可能在UC中发挥更重要的作用。
上述结果提示CD和UC可能属于不同的疾病类型，涉及不同的治疗靶点，这可能会为IBD患者提供更有效的治疗方法。
启示和影响
利用先进的基因表达分析技术，研究者对活动性CD和UC中结肠黏膜基因表达进行了系统分析。
结果显示，CD更多表现出抗病*和自身免疫调控通路的变化，而UC更多表现在模式识别介导的抗菌先天免疫通路的变化。
1.IBD中的病*感染和自身免疫途径
这项研究使用基因芯片数据集评估CD和UC中结肠基因转录组的改变，该数据集得到了mRNA和蛋白表达水平的验证。
分析显示病*感染和自身免疫相关调控通路，在CD中上调，但在UC中不变。
尽管上述通路中涉及的许多差异表达基因也在UC中上调，但未达到显著的统计学水平。这类基因在CD中的表达水平也显著高于UC。
因此，上述结果支持这样的假设：病*感染和自身免疫途径，在CD中比在UC中发挥更重要的作用。
关于IBD患者自身免疫标志物，之前的研究显示，在CD和UC患者血清中都观察到了自身抗体。
在这些自身抗体中，针对杯状细胞糖蛋白和原肌球蛋白的自身抗体，具有肠道特异性。
重要的是，这项研究明确观察到，CD与健康对照之间的基因表达差异比UC更大。
并且在信号通路方面，CD相关差异表达基因，明显在病*感染途径和自身免疫途径更活跃。但UC没有观察到这个现象。
上述结果均表明，与UC相比，自身免疫异常在CD的发病机制中更为重要。
因此，病*感染诱导的自身免疫，可能是IBD潜在的发病机制，尤其是CD。
既往IBD患者病*感染的报告较少，这项研究也没有在IBD活检组织活检中观察到任何活跃的病*感染迹象。
可能的解释是，在进行组织活检时，病*感染的细胞已被淋巴细胞清除，但病*感染引起的过度免疫反应导致了IBD的发病机制，特别是CD。
事实上，在小鼠试验模型中已经观察到，病*感染能够诱导典型的CD症状。
未来需要对肠道病*感染进行长期随访观察，以验证IBD发病机制起源于病*感染的假说。
2.IBD中的抗菌免疫
这项研究发现，TLR4和TLR2基因介导的先天免疫通路，在UC中显着升高，但在CD中变化不大。
由于TLR4介导的先天免疫是人体防御细菌感染的关键组成部分，这提示与CD相比，肠道微生物相关的免疫反应，可能在UC中发挥更重要的作用。
关于IBD的发病机制，其中一个假说认为：肠道菌群起到了不可或缺的作用，但菌群本身不能触发IBD。
之前的一些临床观察和无菌动物试验，支持上述假设。例如益生菌混合物在UC治疗中有效，也有助于UC维持缓解。
相比之下，大多数研究发现益生菌对CD的疗效非常有限。
同样，有许多关于粪便菌群移植（FMT）有效治疗UC的报道，但很少报道CD。
肠道菌群疗法治疗UC的详细机制尚不清楚，猜测可能菌群疗法恢复了患者肠道中某些特定菌种，而这些菌种可影响调节性T细胞的功能。
CD和UC患者对微生物疗法的不同反应，与这项研究观察到的基因表达差异一致，即模式识别介导的抗菌免疫通路，对UC的影响更多。
总之，全基因芯片分析显示，CD患者肠黏膜组织中的抗病*和自身免疫更活跃，而UC患者抗菌先天免疫更活跃。
上述数据支持这样的假设：病*感染诱导的自身免疫，可能代表IBD的病理机制，尤其是CD。
因此，CD和UC在发病机制上可能属于两种不同的疾病，更适合设定不同的治疗思路。
（本文仅供个人学习）
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