图1.专家简介
追求溃疡性结肠炎的持久缓解和愈合曹倩教授表示，达到长期缓解，恢复正常生活是UC患者的强烈愿望[2]。因此UC治疗应以实现疾病缓解和长期疾病管理为目标，其中疾病缓解不仅是达到临床缓解，还要达到内镜下缓解，而长期疾病管理目标为预防残疾、结肠手术和结直肠癌的发生[3-4]。图2.治疗重要性的排序：治疗持续有效对UC患者非常重要在治疗UC的传统药物中，糖皮质激素用于UC治疗已经超过60年，可有效诱导活动期UC的缓解[5]，但是并不能用于UC的长期维持治疗。而对于免疫抑制剂，回顾性分析显示硫唑嘌呤治疗UC的无激素缓解率仅为58%，且部分患者由于副作用无法长期维持治疗[6]。曹倩教授介绍，免疫系统异常激活是IBD发病机制的重要环节[7]，近年来研发的多种生物制剂均是针对异常激活的免疫系统发挥作用。淋巴细胞迁徙也是肠道免疫应答的关键因素，完成这一过程需要细胞表面整合素二聚体的活化，抑制整合素活化则可以阻止淋巴细胞迁徙，达到调节肠道免疫反应的目的[8]。维得利珠单抗是整合素单克隆抗体，可以特异性的与整合素α4β7结合，阻断整合素与其配体黏膜地址素细胞黏附分子结合，从而阻止T淋巴细胞迁移和转运至肠道区域。不同于既往的全身性系统性作用生物制剂，维得利珠单抗是目前唯一的肠道选择性生物制剂[9-13]。图3.维得利珠单抗是目前唯一的肠道选择性生物制剂接下来曹倩教授介绍了维得利珠单抗的III期临床研究的维持治疗数据。GEMINI1研究是一项针对中度至重度活动性UC成年患者的随机、双盲、安慰剂对照研究，包括单独的诱导治疗和维持治疗阶段。结果显示，维得利珠单抗可有效维持UC临床缓解、无激素缓解和黏膜愈合[8]。而且无论患者病程长短、病变部位、是否为生物制剂初治或抗TNF药物治疗失败，维得利珠单抗均可有效维持临床缓解[8]。图4.维得利珠单抗可以有效维持UC临床缓解、无激素缓解和黏膜愈合此外，GEMINI1研究事后分析结果也显示，在既往未使用过抗TNF药物的患者中使用维得利珠单抗治疗时，临床缓解率和黏膜愈合率均更高[14]。图5.维得利珠单抗可有效诱导和维持UC患者的应答和缓解在讲课最后，曹倩教授强调，UC当前重要的治疗目标是维持患者长期疾病稳定和临床缓解。多项研究表明，维得利珠单抗可有效维持中度至重度活动性UC患者的临床缓解和黏膜愈合，减少激素使用，且对未使用过抗TNF药物的患者疗效更好。相信未来随着它在临床的广泛使用，可以帮助患者取得更好的治疗效果。溃疡性结肠炎维持治疗的比较数据
范一宏教授为我们解读了维得利珠单抗用于UC的“头对头”Ⅲb期临床研究和比较维得利珠单抗与抗-TNF维持治疗的真实世界研究数据，让大家更加了解这一UC治疗“新武器”。VARSITY研究“头对头”比较了维得利珠单抗和抗-TNF药物阿达木单抗治疗UC的疗效和安全性。结果表明，维得利珠单抗治疗第52周的临床缓解率和黏膜愈合率均显著优于阿达木单抗，且之前未使用过抗TNF药物治疗的患者疗效更好[15]。图6.治疗第52周临床缓解：维得利珠单抗显著优于阿达木单抗此外，VARSITY研究还采用Geboes评分和Robarts组织学指数（RHI）评估了患者组织学愈合情况，结果显示即使按照非常严格的组织学缓解标准，维得利珠单抗治疗第52周的组织学缓解率仍优于阿达木单抗[15]。图7.52周更严格的UC组织学缓解标准：维得利珠单抗显著优于阿达木单抗随后，范一宏教授介绍了维得利珠单抗治疗UC的真实世界数据。其中，VICTORY研究是目前最大规模的维得利珠单抗真实世界研究，纳入超过例IBD患者。研究结果显示活动性UC患者使用维得利珠单抗进行治疗时，累积临床应答率和缓解率随着累积治疗时间的延长而增加，且之前未使用过抗TNF药物治疗的患者疗效更好[16]。图8.维得利珠单抗治疗活动性UC患者随时间累积临床应答和缓解同样，活动性UC患者使用维得利珠单抗进行治疗时，累积内镜改善率和内镜缓解率也随着累积治疗时间的延长而增加，在之前未使用过抗TNF药物治疗的患者中疗效更好[16]。第二项真实世界研究Explorys比较了维得利珠单抗和抗-TNF药物英夫利西单抗的长期维持治疗效果。结果显示，对于未使用过生物制剂的IBD患者，维得利珠单抗治疗UC的长期持续治疗率显著高于英夫利西单抗，且长期剂量调整率和医疗资源占用率均显著低于英夫利西单抗[17]。图9.维得利珠单抗治疗UC的长期持续治疗率显著高于英夫利西单抗第三项真实世界研究EVOLVE比较了维得利珠单抗和抗TNF药物治疗生物制剂初治UC患者的疗效和安全性。结果表明维得利珠单抗治疗24个月的长期持续治疗率显著高于抗-TNF药物；与抗-TNF药物相比，维得利珠单抗长期疗效指标表现出一定的优势[18]。图10.维得利珠单抗治疗UC的长期持续治疗率显著高于抗-TNF药物范一宏教授表示，随着UC一线治疗选择的不断增加，不同药物之间的比较已经越来越重要。以上临床试验和大型真实世界数据均支持维得利珠单抗作为中度至重度活动性UC患者治疗的一线生物制剂。临床问题解答
会议最后，几位教授对临床医生关心的热点问题进行了专业解答。关于UC治疗目标是不仅要达到临床缓解，还要达到内镜缓解，那么生物制剂治疗后应该何时进行内镜检查？内镜检查的标准是什么？曹倩教授介绍，医院在使用生物制剂治疗UC患者后，内镜检查比较频繁，要求也很严格，通常在诱导缓解后以及一年后进行内镜复查，并进行内镜评分。对于UC一线治疗选择，曹倩教授表示，在中度顽固性患者及氨基水杨酸、激素治疗失败的患者中，会优先选择维得利珠单抗治疗。而关于维得利珠单抗相对其他生物制剂的优势，范一宏教授也进行了补充，她指出维得利珠单抗在UC治疗中显示了非常好的长期疗效；另外安全性方面，维得利珠单抗具有肠道选择性，发生感染和肿瘤的风险均很小。最后大会主席胡乃中教授总结道，两位专家带我们认识了治疗UC的新武器，并且分享了UC治疗经验。在临床治疗中，选择药物需要平衡获益和风险，全身性的生物制剂如英夫利西单抗用于重症UC患者虽然起效较快，而肠道选择性的生物制剂维得利珠单抗的安全性更好，临床中应针对不同患者选择合适的治疗药物。在本次网络会议上，三位专家就UC治疗目标、生物制剂应用和不同生物制剂之间的比较展开了热烈讨论，引发了临床医生对UC治疗策略的深度思考。敬请期待更多精彩网络会议内容！参考文献：
1.UNieminen,AJussila,SNordling,etal.IntJCancer.;(1):-96.
2.LPeyrin-Biroulet,GVanAssche,ASturm,etal.DigLiverDis.;48(6):-7.
3.LPeyrin-Biroulet,WSandborn,BESands,etal.AmJGastroenterol.;(9):-38.
4.WJSandborn,SHanauer,GVanAssche,etal.JCrohnsColitis.;8(9):-35.
5.SCTruelove,LJWitte.BrMedJ.;2():-8.
6.AGFraser,TROrchard,DPJewell.Gut.;50(4):-9.
7.LPeyrin-Biroulet,PDesreumaux,WJSandborn,etal.Lancet.;():67-81.
8.BGFeagan,PRutgeerts,BESands,etal.NEnglJMed.;(8):-.
9.类克?（英夫利西单抗）说明书
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事实上这已不是安倍晋三第一次因健康问题辞职。在年第一个任期时，他便曾因溃疡性结肠炎辞职。原来从17岁查出患溃疡性结肠炎至今，安倍已被该病折磨近50年，工作时不得不频繁“跑厕所”。
早在年，他与自己的主治医生公开进行过一次针对自己病情的研究性谈话，并发表在日本《消化》杂志上。
作为日本连续执*时间最长的首相，安倍竟然被一个小小的疾病打败了？
那么我们先来了解下什么是溃疡性结肠炎，面对肠道问题，我们如何科学有效地去治疗？
01
溃疡性结肠炎到底是什么病？
溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)，主要由免疫反应介导的慢性易复发的炎症肠病。UC和克罗恩病(CD)一起被称为炎症性肠病，统称IBD，这两种病已被世界卫生组织（WHO）列为世界难治性疾病，被老百姓称为“绿色癌症”。
在过去的10-20年，这2种疾病的发病率和患病率呈逐渐增长的趋势，其中，UC明显高CD。
克罗恩病和溃疡性结肠炎的主要区别在于炎症发生的位置和炎症本身的不同。克罗恩病可影响到消化系统的任何部分，从口腔至肛门都有可能发生跳跃性病变，多发于回肠末端。而溃疡性结肠炎发病仅限于结肠和直肠部分。
UC最常发生于青壮年期，根据资料统计，预估目前中国溃疡性结肠炎发病率在十万分之十一，发病高峰年龄为20～49岁，性别差异不明显（男女比约为1.0:1～1.3:1）。
UC临床症状是：持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，有发作期和缓解期，病程长，病情轻重不等，易反复发作，病程多在4～6周以上。
可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。黏液脓血便是UC最常见的症状，病变严重时可以并发中*性结肠扩张、肠穿孔等并发症。
02
溃疡性结肠炎是否会演变为结直肠癌？
近年来医学界已经发现炎症性肠病和结直肠癌之间存在着一定关系。9.7%～39%的溃疡性结肠炎患者并发有假性息肉。这些息肉可随炎症痊愈而消失，也可长期存留甚至癌变；病灶范围广、幼年起病、病程漫长者，癌变风险更高。曾有调查发现，UC相关肠癌的发生率10年为1%-5%，20年为5%-25%，30年之后达9%-42%。而有结肠癌家族史的UC患者，发生肠癌的可能性约为无家族史者的2倍。
对溃疡性结肠炎来说，早诊早治疗尤为重要，但目前临床上约80%的结直肠癌患者发现时就是中晚期，近半数患者生存期不超过5年。肠镜检查是发现早期息肉和癌症最好的手段，而且，发现病变可以立刻取活检，或者在肠镜下切除息肉病变。
据年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位。
年龄是结直肠癌的重要危险因素，结直肠癌的发生率在40-50岁以后显著上升。因此，建议超过45岁左右的人群，都应该进行肠镜检查。
03
溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病
有关溃疡性结肠炎的病因及发病机制至今尚不明了，一般与遗传因素、环境因素、感染因素、免疫因素以及粘膜完整性等因素相互作用导致的肠道免疫异常相关，也就是说，免疫调节紊乱是关键的发病机制之一。
由于本病常并发类风湿性关节炎、桥本病、红斑狼疮、溶血性贫血等自身免疫性疾病。用肾上腺皮质激素类药物或其他免疫抑制剂治疗有一定效果。因此提示本病很可能为自身免疫性疾病。
虽然叫“炎”但却不是细菌感染所致，而是人体的免疫细胞发生了叛变，开始暴揍自己人、攻击自身的肠道，进而导致组织或器官受损。由于溃疡性结肠炎本质不是细菌性炎症。所以在治疗方面所有抗生素是无效的。目前治疗主要是：药物治疗和外科手术治疗。其中，对轻度患者的治疗相对简单，服用一种名为美沙拉秦的药物或许可以控制。
对于重症患者，可能需要糖皮质激素、生物制剂或免疫抑制剂进行有效控制。
但使用一段时间后，部分患者会出现耐药，就需要注射类固醇，而这种药剂又会引发面部浮肿和抑郁症。由于重症患者往往反复发作并逐步恶化，极大增加结直肠癌等风险，通常最终被迫切除大肠。
所以医学工作者急需探求一条有效的治疗溃疡性结肠炎的新途径。
04
间充质干细胞治疗溃疡性结肠炎大有可为
研究发现，间充质干细胞不仅可以修复损伤组织，而且能抑制炎症，使伤口再生，具有良好的免疫调节功能。最为理想的间充质干细胞来源主要是脐带间充质干细胞。
上述特点使间充质干细胞在肠道疾病的治疗研究中很有应用前景，并且在克罗恩病中已取得了良好的疗效。
目前，几种治疗克罗恩病的干细胞药物已经在国际上市。因此，有专家建议，安倍晋三不妨尝试使用间充质干细胞疗法。
干细胞作为医学领域的新趋势，已经被应用到多种自身免疫性疾病的临床治疗研究中。
在我国有3个与溃疡性结肠炎相关的干细胞项目通过了备案，同时针对慢性溃疡性结肠炎或炎症性肠病的干细胞新药临床试验申请获得默示许可。
根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）显示，一款人脐带间充质干细胞注射液新药研究申请（IND）获临床默示许可（受理号：CXSL），主要用于炎症性肠病，即急、慢性溃疡性结肠炎，并可预防溃疡性结肠炎的复发。
05
间充质干细胞治疗溃疡性结肠炎的主要机制
免疫调节
炎症性肠病是一种自身免疫性疾病，间充质干细胞能直接分泌抗炎因子或直接与免疫细胞接触发挥免疫调节作用，将炎症肠道内及周围的促炎免疫反应转化为有益的抗炎免疫反应。
间充质干细胞的免疫抑制能力并不是一个自然的特性。对间充质干细胞分泌活性的研究表明，间充质干细胞需要预先被促炎因子干扰素、肿瘤坏死因子和白细胞介素1激活。
在炎症环境中，间充质干细胞释放一系列因子，包括转化生长因子β1、白细胞介素10、白细胞介素6、前列腺素E2、白血病抑制因子、肿瘤坏死因子刺激基因6、人白细胞介素5、吲哚胺2,3-双加氧酶，从而减轻炎症性肠病患者肠道炎症程度。
在无炎症的情况下，间充质干细胞可分泌炎性趋化因子，使淋巴细胞向炎症部位趋化，增强T细胞免疫应答。
血管生成
适当的血管生成是炎症性肠病患者受损肠道再生和修复的必需因素。
因此，损伤后肠道的修复与再生相关的血管生成取决于间充质干细胞分泌的血管内皮生长因子水平。
除血管内皮生长因子（VEGF）外，成纤维细胞生长因子（FGF）和单核细胞趋化蛋白（MCP）也被认为是间充质干细胞介导血管生成的主要细胞因子。
肠上皮重生
炎症性肠病患者肠道上皮黏膜屏障受损，使肠腔内抗原转移到肠黏膜固有层，激活肠黏膜免疫系统，导致肠黏膜免疫系统功能紊乱。
同时，间充质干细胞可以通过帮助肠道上皮细胞以及肠干细胞的再生来保护分泌肠粘液的杯状细胞。
此外，间充质干细胞促进紧密连接蛋白和Claudin-2、12、15的表达，从而降低炎症诱导的上皮通透性。
所有这些间充质干细胞共同阻止腔内抗原/病原体侵入肠黏膜和黏膜下层，从而避免炎症的发生和进一步发展。
综上所述：随着生物医学的发展，干细胞治疗溃疡性结肠炎已成一种崭新的途径，发挥着无可替代的作用，通过免疫系统的重建恢复全身正常免疫反应，使机体自身免疫力维持平衡，从而达到治愈目的。编辑：James
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