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维得利珠单抗治疗免疫检查点抑制剂引起的小肠/结肠炎
文献来源:CancerImmunolImmunother.May;66(5):-
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：免疫检查点抑制剂（ICPIs）的出现，极大地改善了恶性肿瘤治疗的可能性。
免疫检查点，包括主要在T细胞上表达的细胞*性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。
这种分子的生理作用是调节T细胞活化的程度，以防止过度的免疫反应或自身免疫。
CTLA-4被认为可以在免疫反应的早期，控制淋巴结中初始T细胞的活化和增殖。而PD-1是在肿瘤的免疫应答中发挥作用，调节T细胞活性。
因此，阻断CTLA-4（ipilimumab）或PD-1（nivolumab和pembrolizumab）的抗体药物，可以通过独特的机制增强人体对恶性肿瘤的免疫应答。
免疫检验点抑制剂治疗恶性肿瘤的靶点示意图
这些新药在晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和鳞状头颈癌中，已经显示出显著的生存获益，成为了近年来恶性肿瘤治疗的“明星药物”。
其他更多类型癌症的疗效，也正在大规模的临床研究中。
但是，ICPI不仅可以扩增和/或激活肿瘤特异性T细胞，而且也会使许多其他T细胞扩增和/或激活。这可能会破坏免疫平衡状态，引起免疫相关的不良事件（immunerelatedadverseevents,irAE）。
目前已发现许多irAE，例如小肠结肠炎、肝炎、皮疹、白癜风和垂体炎。大多数irAEs是可以控制的，但有时会非常严重，甚至致命，如导致肠穿孔的小肠/结肠炎。
与PD-1阻滞剂（13-16％）相比，CTLA-4阻滞剂（报道的发生率为20-27％）发生重度或危及生命的irAEs（3-4级）更常见，而联合用药的发生率会上升至约50％。
在所有不同的ICPI治疗方案，最常见的3-4级irAE是发生在消化道（即腹泻、小肠/结肠炎和肝炎）。
针对不同程度的irAEs，目前广泛使用治疗方案如下。
轻度（1级）腹泻、小肠/结肠炎可通过对症治疗来解决；
但在中度和重度病例（2-3级）中，应使用糖皮质激素。如果激素效果不佳（在几天内对大剂量激素[2mg/kg甲基泼尼松龙]缺乏应答，则需要使用更有效的免疫抑制药物。
肠道炎症水平可以通过不同的方法进行评估。最传统方法是基于症状，主要是评价每天排便次数。用于对ICPI引起的腹泻进行分级。
根据症状来评估炎症存在很大局限性，因为往往是间接的和主观的。
结肠镜检查是金标准，但是重复进行肠镜检查很麻烦。更严格的评价标准是肠黏膜活检的组织学病理结果。
也可以使用血液炎症标志物CRP，但该指标可能会受到其他全身性炎症过程的影响。
钙卫蛋白是嗜中性粒细胞和活化的巨噬细胞的钙结合蛋白。粪便中钙卫蛋白浓度是近年来相对较新的肠道炎症标志物，与胃肠道炎症密切相关，已被证实具有较高的敏感性和特异性。
维得利珠单抗（Vedolizumab）是针对α4β7整合素的人源化单克隆IgG1抗体，已被批准用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。
α4β7整合素主要在CD4+T细胞的一个亚群中表达，介导这些细胞归巢到消化道。
α4β7整合素的配体是黏膜地址细胞黏附分子1（MAdCAM-1），这种分子在消化道小静脉内皮细胞上选择性表达，而在其他器官中不表达。
因此，维得利珠单抗阻断α4β7整合素会特异性抑制肠道炎症，而肠外的全身免疫功能仍保持完整。
另外，维得利珠单抗α4β7整合素具有高度特异性，不与其它含α4或β7亚基的整合素结合（例如α4β1），这对于药物的肠道选择性和安全性至关重要，不会全身性抑制淋巴细胞功能。
存在的问题
由于抑制CTLA-4或PD-1的药物会导致免疫系统的非选择性激活，因此免疫相关的不良事件（irAEs）频繁发生。
小肠/结肠炎是一种常见的irAE，目前主要使用糖皮质激素进行治疗，部分患者可以考虑抗-TNF药物治疗。
但无论是激素还是抗-TNF药物存在严重副作用的风险（包括感染），并且可能会潜在影响免疫检查点抑制剂（ICPIs）抗肿瘤的疗效。
维得利珠单抗是一种抗整合素α4β7抗体，具有肠道特异性免疫抑制作用，已被批准用于克罗恩病和溃疡性结肠炎。
对于由ICPI引起的小肠结肠炎患者，尤其是那些糖皮质激素依赖和难治的患者，可能是一种合理的治疗选择。
这项研究有什么新发现
这是一项病例系列报告，纳入7例由ICPI引起的小肠/结肠炎患者，这些患者均属于糖皮质激素治疗依赖和/或难治，通过维得利珠单抗治疗获得成功。
研究纳入了年6月至年10月期间，7例接受ipilimumab或nivolumab治疗后诱发小肠/结肠炎的转移性黑色素瘤或肺癌患者。
所有患者最初均接受糖皮质激素治疗，但出现激素依赖和/或难治。一位患者还接受了英夫利西单抗治疗但没有改善。随后这些患者接受了维得利珠单抗治疗。
分析这些患者的临床、实验室、内镜和组织学数据。
研究结果显示，从小肠/结肠炎发作到开始维得利珠单抗治疗的中位时间为79天。
接受维得利珠单抗治疗后，除1名患者外，其余6名患者均达到肠道无激素缓解，且粪钙卫蛋白恢复正常。
开始维得利珠单抗开始后（中位随访时间56天），没有发现任何与维得利珠单抗相关的不良反应，实现了治疗目标。
总之，这项病例系列报告显示，对于ICPI引起的小肠结肠炎患者，如果出现激素依赖或难治，维得利珠单抗是一种有效的治疗方法，且耐受性良好。
未来有必要进行更大的前瞻性研究，来评估维得利珠单抗对于这类患者治疗情况。
启示和影响
这项研究根据7例患者的病例报告，总结了维得利珠单抗治疗ICPI引起小肠/结肠炎的经验，显示出很好的有效性和安全性。
这与最近另一项病例报道一致，该报道显示一名使用ipilimumab治疗后继发性结肠炎的患者，接受维得利珠单抗治疗成功。
这项研究纳入的是激素依赖和/或难治性患者，这些患者已经按照常规方案接受了激素治疗，但无法逐渐进行激素减量，因此需要额外的免疫抑制药物来控制小肠结肠炎。
因此，这些患者代表了一类难治性患者。在开始维得利珠单抗治疗之前的激素治疗不理想，但都仍在使用激素治疗。
因此，在评价维得利珠单抗疗效时最合适的标准是无激素肠道炎症缓解。这项研究结果表明，给予2-4次维得利珠单抗治疗，足以实现无激素缓解。
从开始使用维得利珠单抗开始，达到无激素缓解的中位时间是56天。
这类患者已经尝试过使用激素控制炎症（包括增加剂量和反复尝试减量），因此如果不采取其他免疫抑制治疗，炎症很难控制和消除。
由于抗-TNFα药物与包括黑色素瘤之间的恶性肿瘤存在相关性，因此维得利珠单抗对这类患者是一个很好的选择，
目前已知，糖皮质激素会引起淋巴细胞和中性粒细胞减少，因此这类患者使用激素治疗后血细胞计数可能会发生变化。
这项研究的患者中，没有发现维得利珠单抗相关的不良事件，这与维得利珠单抗已报道的良好安全性相一致。
之前一项纳入六项IBD临床试验，名患者和患者-年的研究结果表明，维得利珠单抗治疗期间的感染、严重感染、恶性肿瘤和输注反应的风险与安慰剂相比均没有增加。
全身性糖皮质激素与严重感染的关系非常密切，尤其是联合使用全身性免疫抑制药物时，风险会急剧增加。
英夫利西单抗可以用于治疗免疫检查点抑制剂（ICPIs）相关小肠/结肠炎，目前的数据显示虽然严重感染似乎不多见，但有可能致命。
最近一项回顾性研究分析了名接受ICPI治疗的黑色素瘤患者，发现严重感染发生率为7.3％，激素和/或英夫利西单抗确定为主要危险因素。
目前仍存在争论的问题是：
恶性肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂（ICPIs）后，出现irAEs的严重程度是否预示着更好的癌症治疗效果？出现irAEs的患者如果使用全身性免疫抑制药物，是否会抵消免疫检查点抑制剂（ICPIs）的抗肿瘤作用在这种情况下，维得利珠单抗可能是许多ICPI诱发小肠结肠炎患者更合适的治疗选择，因为该药物可以有效控制肠道炎症，又没有全身性免疫抑制作用。
综上所述，对于那些激素依赖和/或难治的轻中度小肠结肠炎，不需要全身性免疫抑制治疗的irAEs患者，维得利珠单抗可能是合适的治疗选择。
相反，对于急性重度肠道病变的患者可以考虑其它治疗方案，例如英夫利西单抗或结肠切除手术。
总之，这项病例系列报告显示，对于免疫检查点抑制剂（ICPIs）相关小肠/结肠炎患者，维得利珠单抗是有效且耐受性良好的治疗方案。
目前很多种新的ICPI药物正在多种类型的恶性肿瘤中进行临床试验，预计在不久的将来，ICPI诱发的小肠结肠炎的发生率将大大提高。
因此，越来越需要基于证据来优化irAE的治疗，综合考虑恶性肿瘤患者的长期治疗策略和整体生存率。
（本文仅供个人学习）
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