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辉瑞肺炎球菌疫苗获FDA优先审评资格，防护20种血清型
药明康德：辉瑞公司（Pfizer）今天宣布，美国FDA接受其20价肺炎球菌偶联疫苗（20vPnC）的生物制品许可申请（BLA），用于在18岁以上成人中预防由肺炎链球菌引起的侵袭性疾病和肺炎。FDA同时授予这一申请优先审评资格，预计在明年6月之前做出回复。
肺炎链球菌是一种革兰氏阳性、兼性厌氧菌，有超过90种血清型。这一细菌能引起肺炎、脑膜炎、血液感染、与鼻窦感染等严重症状。每年约有50万名70岁及以上患者死于和肺炎链球菌感染相关的疾病。偶联疫苗（conjugatevaccine）是通过化学方法将多糖或寡糖抗原，偶联到蛋白质载体上。它能够更好地刺激成人与儿童的免疫反应，从而促使B细胞生产IgG抗体。辉瑞公司的开发的20vPnC疫苗包括已上市的Prevnar13中含有的13种血清型，与另外7种新血清型。7种新增加的血清型与侵袭性肺炎球菌疾病（IPD），高病死率，抗生素耐药性和/或脑膜炎的发生相关。此前，美国FDA曾授予20vPnC疫苗快速通道资格和突破性疗法认定。
这一申请得到3项3期临床试验数据的支持。这些3期临床试验已经招募了超过名18岁及以上的成人受试者，包括65岁及以上的成人，以及疫苗初治成人和既往接种肺炎球菌过疫苗的成人群体。
过半糖尿病患者A1C水平恢复正常，礼来GIP/GLP-1受体双重激动剂3期临床结果积极
药明康德：礼来（EliLillyandCompany）公司今天宣布，其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide，在名为SURPASS-1的3期临床试验中获得积极顶线结果。在治疗40周后，与安慰剂组相比，tirzepatide显著降低2型糖尿病成人患者的糖化血红蛋白（A1C）水平和体重。
Tirzepatide是一种每周注射一次的GIP和GLP-1受体双重激动剂，可将两种肠促胰岛素的作用整合到一个分子中，代表治疗2型糖尿病的一类新手段。GIP是一种激素，可能补充GLP-1受体激动剂的作用。在临床前模型中，已证明GIP可减少摄食量并增加能量消耗，因此导致体重减轻，当与GLP-1受体激动剂联合使用时，可能对葡萄糖水平和体重产生更大影响。
Tirzepatide是礼来公司在糖尿病领域的重点研发项目之一，该公司的SURPASS临床开发项目包括多个临床试验，除了检验tirzepatide单药治疗的疗效和安全性以外，还将比较它与其它2型糖尿病疗法的疗效。礼来公司预计在年在全球递交监管申请。
治疗溃疡性结肠炎，艾伯维JAK抑制剂达到3期临床终点
药明康德：艾伯维（AbbVie）公司今天宣布，其JAK抑制剂upadacitinib，在治疗中重度溃疡性结肠炎成人患者的3期临床试验中达到临床缓解（clinicalremission）的主要终点，以及所有关键性次要终点。在接受治疗第8周时，upadacitinib组中26%的患者达到临床缓解，安慰剂组这一数值为5%（p0.）。
溃疡性结肠炎是由大肠炎症引起的慢性、全身性、炎症性疾病，它引发腹痛、血性腹泻、严重的排便紧迫感、体重减轻和疲乏。症状的严重程度和疾病复发的不确定性给患者造成了沉重的负担，并经常导致残疾。
Upadacitinib由艾伯维科学家发现和开发，是一种每日口服一次，选择性和可逆性JAK抑制剂。年8月，它获得美国FDA批准，治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。JAK蛋白家族介导多种炎性因子的信号传导。因此，upadacitinib目前在多项临床试验中接受评估，用于治疗特应性皮炎、克罗恩病、银屑病关节炎等多种炎症性疾病。
新*策
个药废标申请获批准
新浪医药：近日，宁夏回族自治区公共资源交易服务中心公布，同意家企业提出的有关药品的废标（撤销挂网）申请，拟取消以上企业药品的中标（挂网）资格。此次废标涉及个药品，其中有61个为低价药。
新技术
何川团队新成果！成功绘制出关键5hmC生物标志物的全基因组图谱
生物谷：近日，一篇发表在国际杂志NatureCommunications上的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究绘制出了一张涵盖多种人类组织类型的全基因组5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）图谱。该图谱揭示了5hmC作为能检测多种严重人类疾病（比如癌症和多种慢性疾病）的通用型生物标志物的强大性能。
与基因抑制标志物5mC不同的是，5hmC是一种特殊的基因激活标志物，其代表了参与胚胎发生、神经调节和致癌过程中最普遍的途径之一，这种新型图谱的绘制或有望帮助科学家们理解诱发多种疾病的生物学驱动因子，这对于开发新一代诊断检测试剂非常重要。
研究者ChuanHe教授说道，此前研究表明，5hmC或能作为一种优秀的生物标志物进行包括癌症在内的多种人类疾病的诊断和预后评估，但缺少全身组织的图谱或会限制我们对这一标记及其潜在的组织特异性的全面了解。通过联合研究，这项研究扩展了我们对全局生物标志物的理解，同时这也是研究人员所报道的最广泛的关于5hmC修饰的人体组织图谱。新型图谱的绘制证实了5hmC或能作为基因体和增强子的普遍基因激活标志物，其具有非常好的组织和细胞类型特异性，对于未来改善人类癌症的早期诊断和人类慢性疾病的监测或许至关重要。
《自然》子刊：科学家们开发出能高效检测人类脂肪肝和肝纤维化新型探测器！
生物谷：近日，一篇发表在国际杂志NatureBiomedicalEngineering上题为“Aportablesingle-sidedmagnetic-resonancesensorforthegradingofliversteatosisandfibrosis”的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究基于核磁共振技术（NMR）开发出了一种新型诊断工具，其或能用来诊断上述两种肝脏疾病。
研究者MichaelCima说道，由于这是一种非侵入性的检测技术，我们甚至可以在患者出现明显肝脏受损症状之前对其进行有效筛查诊断，同时还能够检测出哪些患者患有肝纤维化。这种设备足够小，其能够放在桌子上，并利用NMR技术来测定水分在组织中的扩散情况，以此来揭示患者机体组织中存在的脂肪量。这种迄今为止在小鼠机体中进行的检测技术能够帮助临床医生在患者进展为肝纤维化之前就准确捕捉其肝脏疾病。
研究者指出，这类新型传感器/探测器的另一种潜在的用途是能帮助用来评估所移植的人类肝脏，这项研究中，研究人员还在人类肝脏组织中测试了这种传感器，结果表明，其能以93%的准确率检出患者的肝脏纤维化。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇供稿：孔令昊，北京大学
大家好，今天为大家推荐一篇发表在ACSChemicalBiology上的文章，文章标题为“N-Terminomics/TAILSProfilingofProteasesandTheirSubstratesinUlcerativeColitis”。文章的通讯作者为卡尔加里大学生理与药理学系WallaceK.MacNaughton教授与AntoineDufour教授。作者基于N-端组学与TAILS(底物的末端氨基同位素标记)技术，对健康个体与溃疡性结肠炎(UC)患者的结肠粘膜活检组织中的蛋白酶及其底物进行了分析，发现宿主的蛋白酶是蛋白水解稳态与加工稳态的主要维持者，而微生物的蛋白酶也为宿主的稳态提供了不可或缺的支持。
蛋白酶对于维持胃肠道稳态具有重要意义，而蛋白酶的失调是导致胃肠道炎性疾病的关键因素之一。之前的研究报道中提出，蛋白酶活性失调通常与肠胃炎性疾病中的炎症与免疫细胞的募集有关。可是仅通过转录组学的分析，只能判断出哪些蛋白酶的表达上调或者下调，无法对蛋白酶异常时的功能，即异常的底物切割状态进行分析。为了探究这一过程的机制，作者基于经典的TAILS技术，在Trypsin酶切前，对样品的所有的N-端(赖氨酸的氨基及N-端的氨基)进行二甲基化(健康组样品通过轻标甲醛标记，UC患者组样品通过重标甲醛标记)，再通过Trypsin酶切，得到Shotgun/preTAILS的样品。此时，一部分Shotgun/preTAILS样品送入LC-MS/MS进行检测，另一部分通过特异性氨基反应的高分子树突状聚甘油醛，对由于Trypsin酶切生成的新N-端进行反向富集，最终将上清作为TAILS样品送入LC-MS/MS进行检测。
图1.(A)Shotgun/preTAILS与TAILS样品的处理流程图；（B）通过组学分析后发现，有个高置信度的特有的肽段同时存在于preTAILS与TAILS样品中；(C)TAILS反向富集前，α-氨基的二甲基化与乙酰化的分布情况；（D）（左）TAILS富集后二甲基化和α-氨基乙酰化的N-端肽段的分布。（右）样品肽段的翻译后修饰的分布。
作者通过运用N-端组学/TAILS技术，比较三名接受常规检查的健康个体的结肠活检样品与三名溃疡性结肠炎患者的活检样品后发现，在preTAILS与TAILS样品中，共同存在有个高置信的肽段。比较健康个体与疾病患者中的preTAILS样品中修饰的修饰率后发现，两者的N-端乙酰化与N-端二甲基化比例相当。但在比较健康个体与疾病患者的TAILS样品中修饰的修饰率时发现，疾病患者的TAILS样品中的二甲基化水平上调。由此作者认为，UC患者的样品中出现了异常蛋白酶的水解信号。
图2.健康个体与疾病患者的结肠活检样品中的蛋白酶水解特征比较：(A)健康个体中蛋白酶水解位点信息及其热图分析；（B）疾病患者中蛋白酶水解位点信息及其热图分析。
通过N-端组学分析，作者确定了个在健康个体中升高的独特的N-端信号，切割位点在P6具有对丙氨酸或缬氨酸残基的偏好，在P3处具有对甘氨酸残基的偏好，P2处具有对缬氨酸残基的偏好，P1处具有对天冬氨酸或精氨酸的偏好。同时，疾病患者中个升高的独特的N-端信号，切割位点在P6，P3和P1处都具有对于天冬氨酸的偏好，在P2处具有对脯氨酸的强烈的偏好性。由此作者发现，溃疡性结肠炎患者与健康个体结肠内的蛋白酶具有不同的水解偏好与切割特征。
通过基于STINGv11的蛋白-蛋白相互作用网络与基于PathFINDer的分析，作者发现在UC患者体内存在代表溃疡性结肠炎的种独特性的被水解的蛋白，包括与免疫细胞的募集/趋化与脱粒(degranulation)有关的蛋白。同时，在健康个体的样品中发现了种代表肠粘液稳态的蛋白。此外，作者还发现了一些在肠道微生物中存在的一些重要的蛋白酶，这很可能是微生物与宿主共同维持宿主稳态的一个线索。
图3.健康个体与疾病患者样品中特征蛋白酶及其特征底物分析：(A,B)健康个体与疾病患者样品中的特征蛋白酶及其特征底物在蛋白-蛋白相互作用网络中的位置及其通路分析（青色代表已知相互作用的蛋白，粉色代表实验鉴定的相互作用的蛋白，绿色为预测的相互作用的蛋白，红色为基因融合的蛋白，蓝色代表基因共出现的蛋白，黑色为共表达的蛋白，紫色为蛋白同源物）；（C,D）健康个体与疾病患者样品中鉴定到的特征底物对应的通路分析（红色代表抑制剂，黑色代表底物，灰色为已知切割位点的蛋白）。
为了支持与验证得到的组学数据的真实性，作者选取了calpain-1，calpain-2，类胰蛋白酶与STAT1进行Westernblot验证。与组学数据一致，STAT1在UC患者的肠道样品中上调，以此STAT1的上调鉴定为溃疡性结肠炎的炎症信号。通过caspase-3的活性与PARP1的切割水平来检测患者样品中的凋亡水平，作者发现，UC患者的凋亡水平明显增加。
图4.（A）作者通过Westernblot验证calpain-1，calpain-2，类胰蛋白酶与STAT1在健康个体与患病个体中的表达状况，并与组学数据比较，结果显示，STAT1的上调与UC的炎症信号密切相关。
综上，本文通过N-端组学与TAILS的N-端分析技术，对溃疡性结肠炎与正常健康个体中的蛋白酶水解底物的情况进行的分析与检测，发现了一些代表肠粘液稳态的标志性蛋白，与标志这溃疡性结肠炎的标志性蛋白，并且最后验证了STAT1上调是结肠炎炎症信号的生物标志物。通过通路分析，作者发现宿主的稳态很有可能是由宿主的蛋白酶与肠道微生物的蛋白酶共同维持的，宿主的蛋白酶在其中起到主导的作用。
ACSChem.Biol.,ASAP
PublicationDate(Web):August8,
DOI:10./acschembio.9b
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