溃疡性结肠炎（UC）是一种主要累及直肠、结肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎性肠病，临床主要表现为腹痛、腹泻、血便等，严重影响患者生活质量，甚至会演变为癌症，与克罗恩病（CD）都属于炎症性肠病（IBD）。流行病学统计，美国和西欧国家等UC的发病率较高，近年来我国UC患病人数也逐年增多且患病人群呈现年轻化趋势。目前其病因和发病机制尚且不明，可能与遗传、免疫、营养、细菌、病*及其他环境因素有关。
研究发现，人体肠道菌群在UC发病机制中起着重要的作用，且可能决定肠道炎症的严重程度。肠道菌群失调，黏膜屏障功能消失，使肠道致病菌侵袭黏膜下层，微生物抗原激活，导致宿主免疫失调，炎症细胞活化使机体发生炎症反应，因此对肠道菌群的干预成为一个有潜力的治疗措施。
益生菌是一类摄入适当数量时会对宿主健康产生有益作用的活性微生物的总称，在UC患者的临床治疗中，其可恢复患者肠道菌群平衡，抑制炎症反应，且副作用较传统药物治疗小。东北农业大学乳品科学教育部重点实验室的史佳鹭、闫芬芬和霍贵成*等人通过本文介绍了肠道菌群在UC发病机制中的作用，以及益生菌在治疗UC方面的研究进展。
1肠道菌群与溃疡性结肠炎
1.1肠道菌群肠道菌群主要为厚壁菌门和拟杆菌门，根据需氧情况，分为专性厌氧菌、兼性厌氧菌和好氧菌。这些肠道菌主要分布在结肠和远端小肠，定植在肠黏膜表面，形成“菌膜屏障”，在肠道营养物质代谢、肠道通透性和肠道免疫等方面发挥重要的作用。肠道稳态时结肠细胞代谢趋于氧化磷酸化和脂肪酸氧化，耗氧量高，因此形成的低氧环境利于专性厌氧菌生长，它们可降解纤维生成短链脂肪酸（SCFA），进而促进宿主健康。肠道病原体会破坏结肠细胞代谢，导致肠上皮氧合作用增加，会导致以兼性厌氧菌增殖为特征的菌群失调。根据肠道微生物在宿主中的作用，可将其分为3类：共生菌是肠道的主要微生物群（如双歧杆菌、拟杆菌和链球菌），附着在黏膜上皮细胞上，在营养和免疫调节中起关键作用；条件致病菌是肠道非优势细菌（如肠球菌和肠杆菌），在机体条件成熟时能够对机体产生致病作用；病原菌（如变形杆菌和假单胞菌）在人体肠道多为过路菌，长期定植机会少，一般不致病，但当病原菌大量繁殖时，则会引起疾病的发生。人体肠道群菌在正常状态下呈现动态平衡，当平衡遭到破坏，肠道微生态失调，黏膜屏障破坏，病原菌入侵，激活体内免疫系统，细胞因子释放失衡，活化炎症细胞导致肠黏膜发生炎症反应，诱导结肠炎发生。1.2溃疡性结肠炎的肠道内菌群变化
与健康者相比，UC患者肠道内微生物变化主要体现为兼性厌氧菌（如柔嫩梭菌群、梭菌属IV簇）减少，且条件致病微生物的增加，如克雷伯氏菌、肠杆菌、变形杆菌和真菌；乳杆菌和双歧杆菌显著减少，拟杆菌数量增加。此外发现在UC患者中，炎症最严重的部位是肠道细菌最多的结肠区域，且无菌小鼠不会发生严重的结肠炎，这提示UC的发病机制可能与肠道微生物有重要关系。1.3肠道菌群在UC发病中的作用机制
影响短链脂肪酸
在结肠区域肠道共生菌酵解膳食纤维生成短链脂肪酸，研究认为肠道内SCFA数量的减少与UC的发病密切相关。丁酸盐作为一种重要的短链脂肪酸盐，不仅是结肠上皮细胞重要的能量来源，能够促进肠腔内钠、钾和水的吸收，还可以抑制炎症因子释放，通过增加黏液素和抗菌肽产生，上调紧密连接蛋白的表达来增强上皮屏障完整性，对结肠健康具有重要作用。提示丁酸盐作为细菌代谢产物，保护肠道黏膜屏障，抑制肠道炎症，参与结肠炎的发展。参与免疫调节
在UC患者中肠道菌群失衡，黏膜屏障功能和通透性改变，革兰氏阴性菌发生易位，进入淋巴和血液系统。革兰氏阴性菌的内*素脂多糖（LPS）刺激先天性免疫系统，与Toll样受体4（TLR4）结合，从而活化髓样分化因子（MyD88）依赖途径，MyD88依赖途径通过细胞内信号分子募集并活化下游的肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），活化的TRAF6进一步激活NF-κB信号通路。在稳定状态时NF-κB在细胞质中与它的抑制子IκB结合，当细胞受到刺激后，复合物IκB蛋白发生磷酸化和泛素化，NF-κB单体从复合物中释放出来并进入细胞核，随后NF-κB单体将有序的调控下游基因的转录和翻译过程，促使机体产生大量的炎性因子，如TNF-α、白介素（IL）-6、IL-1β等（图1），从而增加共刺激分子在抗原提呈细胞表面的表达，进而激活T细胞激活免疫系统致炎症反应发生。表明肠道菌群不仅对天然免疫有调控作用，而且也对适应性免疫有重要作用。与胆汁酸相互作用
胃肠道中胆盐水解酶（BSH）活性主要来自厚壁菌门（30%）、拟杆菌门（14.4%）和放线菌门（8.9%），提示UC患者肠道内拟杆菌门和厚壁菌门数量的变化可能是导致胆汁酸代谢改变的基础原因。宏基因组分析UC患者关于胆汁酸代谢的细菌基因丰度，结果发现BSH基因丰度下降。同时，IBD患者体内对胆汁酸解耦合、脱羟基和脱硫活性下降。因此，UC患者血清和粪便中次级胆汁酸含量降低，而结合胆汁酸在粪便中增加，减弱对法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）的刺激，失去维持黏膜屏障的完整性与抗炎作用，这有助于UC发病机制。此外，通过研究FXR（NR1H4）基因中的5个单核苷酸多态性（SNP），发现其中的SNPrs显示与UC发病呈负相关，说明FXR（NR1H4）基因编码的遗传变异与IBD有关。目前还不清楚SNP的缺失或增加是否会影响FXR的功能，但UC患者携带SNPrs基因显著低于健康者，提示SNPrs对该病具有保护作用。与宿主基因相互作用肠道微生物菌群的丰度在一定程度上受宿主基因型的影响，这种特定的遗传变异和特定细菌的丰富之间的关系成为被称为微生物群数量性状基因座。双胞胎研究表明，产生丁酸盐及使醋酸盐-丁酸盐转化的瘤胃球菌，在一定程度上可以遗传。在动物实验中也发现某些微生物属与基因位点有关，如消化道细菌Akkermansia与2和7号染色体上的基因座相关联。目前针对防治UC的传统药物主要为氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂和抗体制剂等，但因传统药物治疗存在效果不佳、副作用大和依赖性强等局限性，治疗UC的新型方法的研究成为热点，而益生菌具有调节肠道菌群平衡，抑制炎症反应的特性，近年来其在UC的治疗中取得一定疗效。2益生菌与溃疡性结肠炎
2.1益生菌对溃疡性结肠炎的影响
目前大量研究表明，益生菌制剂可以不同程度缓解UC的严重情况，乳酸菌、双歧杆菌和肠球菌是常用的益生菌。益生菌中可以恢复受损的黏膜屏障功能，调节肠道微生物群失衡，抑制病原菌，增强肠道及系统免疫，对缓解UC症状以及维持缓解有较好的疗效。尽管关于益生菌在UC治疗中积极结果不断被报道，但其机制需进一步研究深入。2.2益生菌的作用机制
调节免疫反应、抑制炎症UC是由免疫系统介导的慢性炎症，细胞因子可以协调肠道内免疫和非免疫细胞间的沟通，并改变局部及全身水平的急慢性炎症反应，作为细胞信号因子通过刺激促炎介质产生和激活炎症通路在UC发病机制中起关键作用。研究表明，益生菌通过抑制TLR4/NF-κB信号通路和磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶/NF-κB信号通路，降低TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子水平，提高IL-10等抗炎因子水平，从而维持UC的缓解。增强肠道黏膜屏障
完整的肠黏膜屏障由机械屏障（由肠道黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接和黏液层构成）、化学屏障（由胃酸、胆汁、消化酶、溶菌酶、黏多糖、糖蛋白、蛋白质等构成）、免疫屏障（由免疫球蛋白（Ig）A、IgG和IgM等构成）与生物屏障（由约～CFU细菌组成，深层菌膜群由双歧杆菌、乳酸杆菌等组成；表层腔菌群由大肠杆菌、肠球菌等组成）共同构成，能够防止肠内的有害物质如细菌和*素穿过肠黏膜进入人体内其他组织、器官和血液循环。肠道免疫功能主要靠肠道黏膜屏障实现，免疫、生物、理化等各种因素损伤肠道黏膜屏障功能，肠道内将出现细菌易位、内*素吸收等现象。在UC患者体内，结肠黏膜屏障已被破坏，肠道表面菌群失衡，肠上皮细胞大量凋亡，引起肠道局部环境免疫紊乱。益生菌通过与上皮细胞互作，减少水的分泌，增强黏液或抗菌肽的产生，如β-防御素、溶菌酶、乳铁蛋白或磷脂酶等。此外，益生菌通过调节肠黏膜上细菌平衡，增强生物屏障。抑制氧化应激反应过度的氧化应激反应参与UC的发病。研究发现，过度氧化与肠道黏膜中性粒细胞的活化和募集密切相关，在UC患者的结肠中，吞噬白细胞的活性显著增加，导致自由基分子数量升高，从而会导致DNA、蛋白质和脂肪严重受损。UC患者抗氧化能力不足，可能是由于体内过度炎症导致（图2）。对UC患者的药理学干预也证实了氧化应激在该疾病中的作用。例如，5-氨基水杨酸的治疗机制部分是由于抗氧化作用，铁螯合作用和自由基清除作用。超氧化物歧化酶（SOD）是抗氧化自由基的第一道防线，能够催化超氧阴离子自由基歧化生成氧和过氧化氢。研究显示，SOD的使用可显著降低发炎结肠中的过氧化反应，且改善TNBS诱导的大鼠结肠炎模型。研究发现益生菌能够调控与氧化应激相关的信号通路以缓解氧化损伤，主要调控核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）（图3）。人体在正常状态下，Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（keap1）在细胞质中以结合状态存在，当发生氧化应激时，Nrf2与keap1分离，进入细胞核内，与ARE结合，诱导抗氧化酶或抗氧化蛋白表达。在UC小鼠模型中，植物乳杆菌ZDY和两歧双歧杆菌WBIN03通过激活Nrf2通路，调节SOD1、谷胱甘肽过氧化物酶2、过氧化氢酶抗氧化酶的分泌，达到缓解结肠炎的效果。研究表明，MPO髓过氧化物酶是氧化应激标志之一，结肠发生炎症后大量中性粒细胞内流进入组织使MPO活力大幅度提高。植物乳杆菌YS-2、植物乳杆菌Zhang-LL可以显著提高小鼠结肠内MPO活性，提示益生菌可能通过降低MPO活性来减轻氧化程度。然而，益生菌干预UC患者的效果并不一致。研究表明益生菌加剧肠道蠕动，加重UC腹泻，增加排便次数和DAI。仍需要更多的样本量和随机对照临床实验来阐明益生菌在UC治疗中的作用机制。结语
随着对肠道菌群-宿主之间相互作用研究越来越深入，发现肠道微生物与溃疡性结肠炎密切相关，以肠道菌群为靶点为治疗溃疡性结肠炎提供新的途径。无论临床研究或动物研究，益生菌在改善溃疡性结肠炎中都展现出良好的干预效果，但也有研究发现益生菌对溃疡性结肠炎没有显著效果甚至加重病情。此外，由于UC发病机制复杂，再加上益生菌个体差异、种类和治疗剂量不同甚至益生菌自身的生长状态的不同导致益生菌治疗效果有所差异。因此，仍需大量深入研究为益生菌的有益效果提供合理详细的证据。本文《益生菌对溃疡性结肠炎影响的研究进展》来源于《食品科学》年41卷15期-页，作者：史佳鹭，闫芬芬，李慧臻，焦雯姝，关嘉琦，宋月，霍贵成。DOI:10./spkx---。点击下阅读原文即可查看文章相关信息。
近期研究热点
miRNA与电离辐射防护功能食品研究进展肌肉蛋白与挥发性风味物质的相互作用机制及影响因素研究进展包装充氧量对无水活运花鲈鳃组织结构及相关酶活性的影响乙烯利复合包装材料对香蕉后熟品质的影响鲟鱼硫酸软骨素对结直肠癌患病小鼠肠道菌群的影响2-羟丙基-β-环糊精/葡萄籽提取物包合物对羊肚腐败菌的抑制作用及保鲜效果甜茶叶多糖的表征、体外抗氧化活性与体内*性姜*素及其代谢修饰产物对PC12细胞氧化损伤的保护作用枸杞多糖联合顺铂对人肺腺癌细胞A氧化损伤及凋亡的影响酪蛋白体外消化过程中DPP-IV抑制活性的变化规律及其机制分析脉动压力技术对卤蛋腌制效率和品质的影响超声辅助渗透处理对热风干燥及真空冷冻干燥*桃片品质的影响足火热传递方式对工夫红茶品质成分及色泽、滋味的影响基于红外辐射处理的米糠多糖组分、提取率及抗氧化活性的影响树莓果浆微波泡沫干燥过程能量吸收与利用干燥方式对酸枣果肉活性物质及抗氧化能力的影响干燥方式对绿茶栗香的影响‘塔罗科’血橙成熟过程中花色苷积累及其与糖酸含量相关性滚揉腌制对牛肉盐水火腿品质的影响反式肉桂醛对副溶血性弧菌*力因子的抑制作用植物糖原负载提高姜*素的稳定性和生物活性基于主成分与聚类分析法的制备豆浆用大豆的品质指标综合评价自组装多肽水凝胶对百里香精油的控释作用、抑菌和抗氧化效果的延长作用牦牛乳与荷斯坦牛乳硬质干酪的抗氧化特性比较基于激光诱导击穿光谱技术分析鳕鱼中8种元素含量酪蛋白和工艺对再制稀奶油稳定性的影响顶空固相微萃取结合气相色谱-质谱联用对水塔陈醋挥发性风味成分的分析基于多元统计方法分析陈酿条件对浙江玫瑰醋香气成分的影响浆果皱缩对晋西南地区‘赤霞珠’葡萄及葡萄酒品质的影响为进一步促进动物源食品科学的发展，带动产业的技术创新，更好的保障人类身体健康和提高生活品质，北京食品科学研究院和中国食品杂志社在成功召开“年动物源食品科学与人类健康国际研讨会（宁波）”的基础上，将与青海大学农牧学院于年10月22-23日在西宁共同举办“年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”。研讨会将就肉、水产、禽蛋、乳制品等动物源食品科学基础研究、现代化加工技术，贮藏、保鲜及运输，质量安全与检测技术，营养及风味成分分析，副产物综合利用，法律、法规及发展*策等方面的重大理论研究展开深入探讨，交流和借鉴国外经验，为广大食品科研工作者和生产者提供新的思路，指明发展方向。
在此，我们诚挚的邀请您出席本次国际研讨会，共聚人脉、共享资源、共谋发展！
长按或