文献来源:DigestiveandLiverDisease46()–
声明：本文属于医学专业文章，供医疗专业人员学术交流。不建议作为非专业人士疾病教育或科普使用。
摘要
背景和目标：溃疡性结肠炎患者需要安全有效的治疗。提示粒细胞和单核细胞吸附分离在溃疡性结肠炎的治疗中具有重要作用。因此，我们进行了荟萃分析，以探讨粒细胞和单核细胞吸附单采术治疗溃疡性结肠炎的有效性。
方法：Medline和Cochrane对照试验登记册用于确定随机对照试验，比较粒细胞和单核细胞吸附单采术与皮质类固醇，强化单采术与传统单采术在溃疡性结肠炎患者中的疗效。
结果：9个随机试验符合入选标准。根据汇集的数据，粒细胞和单核细胞吸附单采术与皮质类固醇相比，能有效诱导溃疡性结肠炎患者的临床病情缓解（比值比，2.23；95%可信区间：1.38-3.60）。然而，粒细胞和单核细胞吸附式单采术的疗效并不依赖于单采次数。强化单采术（每周≥2次）比每周单采术更有效地诱导临床病情缓解（比值比2.10；95%可信区间1.12-3.93）。单采组的不良事件发生率明显低于皮质类固醇组（比值比0.24；95%可信区间0.15-0.37）。
结论：我们的荟萃分析显示，与皮质类固醇相比，强化粒细胞和单核细胞吸附单采术是一种安全有效的治疗方法，对溃疡性结肠炎有更高的临床缓解率和应答率。
简介：
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性结肠粘膜炎症胃肠道疾病。5-氨基水杨酸盐（5-ASA）和糖皮质激素通常用于治疗UC。5-ASA，如美沙拉秦，用于UC患者临床缓解的初始诱导和维持治疗。对于对5-ASA难治的UC患者，给予皮质类固醇被认为是诱导治疗的下一个主要策略。最近的证据表明，钙调神经磷酸酶抑制剂和抗肿瘤坏死因子（TNF）-α药物是治疗对皮质类固醇难治的UC患者的有效方法。然而，这些免疫抑制疗法与一些不良事件有关，如机会性感染、输注反应和骨髓抑制。此外，最近的报告表明，免疫调节剂和抗TNF-α药物的联合治疗与恶性肿瘤的风险增加有关，如恶性淋巴瘤。因此，为了维持UC患者的临床病情缓解，需要危险性更小、更安全的长期治疗。UC的病理生理学尚不清楚。UC与循环白细胞和免疫复合物的增加有关。中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞产生促炎细胞因子，如TNF-α和干扰素（IFN）-γ，这些促炎细胞因子有助于UC的肠道炎症。粪便钙卫蛋白是钙结合S蛋白家族的一员，在活化中性粒细胞的细胞质中表达，具有促炎症特性，其水平与UC的严重程度有关，表明清除循环中性粒细胞是UC理论上合理的治疗方法。因此，使用Adacolumn（JIMRO，Takasaki，Gunma，Japan）去除活化中性粒细胞的粒细胞和单核细胞吸附单采术（GMAA）是UC患者很有希望的治疗选择。柱内填充直径为2mm的醋酸纤维素珠（白细胞单采载体），用无菌盐水浸泡。这些白细胞单采载体选择性地吸附粒细胞和单核细胞/巨噬细胞，它们携带Fcγ和补体受体。一些临床试验报告了GMAA治疗UC的疗效。此外，与每周GMAA（每周1次）相比，每周2次以上的强化单采术可使活动期UC患者的临床病情迅速缓解。然而，目前尚不清楚GMAA在诱导UC缓解方面是否不如皮质类固醇，因为许多临床试验报告GMAA与皮质类固醇常规治疗之间没有显著差异。本研究的目的是探讨GMAA对活动期UC患者的有效性，并与皮质类固醇进行比较。此外，我们还评估了GMAA治疗UC的方案作为亚分析。材料和方法：
搜索策略：使用MEDLINE、Cochrane对照试验登记册（截至年1月）和最近国际会议的摘要书籍（如年、年消化疾病周和欧洲克罗恩病和结肠炎组织第八届会议）检索医学文献，以确定UC患者GMAA的比较研究。搜索词“单采”和“吸附”与“炎症性肠病”和“溃疡性结肠炎”结合使用。所有的摘要都是根据这个策略从数据库中检索出来的。
入选标准：只包括随机对照试验。这些研究的人群包括活动性UC患者。研究至少包括两个分支：一个常规的皮质类固醇治疗组和一个GMAA组。此外，子分析还包括比较GMAA方案的研究；例如，超过10次GMAA治疗与5次GMAA治疗，强化GMAA治疗（每周≥2次）与每周GMAA治疗（每周1次）。论文则包括如果至少提供了以下一个结果参数的信息：临床有效率、临床缓解率、临床疾病活动指数、类固醇保留效应、内镜检查结果、组织学检查结果、不良事件数和停药。
数据提取：数据由两位评审员独立提取，包括作者、年份、试验地点、试验设计、研究人群、登记受试者人数、GMAA制剂种类、给药剂量和研究质量。
偏差评估：偏差风险由两名研究者独立评估，如Cochrane手册所述，记录用于生成随机表的方法、用于隐藏分配的方法、是否实施盲法、完成随访的患者比例、是否可提取意向治疗分析，以及是否有选择性报告结果的证据。
统计分析：使用ReviewManager5.1（CochraneCollaboration，Oxford,CA）进行荟萃分析。通过意向性治疗分析，检测的结果指标是临床缓解率或临床有效率以及GMAA与皮质类固醇的不良事件比率的比值比（ORs）。此外，结果测量还检查了10次以上GMAA治疗与5次治疗、强化GMAA治疗与每周GMAA治疗的临床缓解率ORs。这些研究的异质性采用卡方检验进行评估。创建了森林图，以图形方式显示结果。框的大小表示各研究的相对权重，而直线表示95%置信区间（95%CI）。对于荟萃分析结果，菱形代表95%置信区间。
结果：
研究说明：搜索策略总共确定了条引文（图1）。篇引文中有篇被排除在外（综述：97篇，病例报告：79篇，信件和社论：48篇，基础研究：53篇，其他医学主题：篇）。对其中17篇文章进行了检索和更详细的评价。在17项研究中，有9项被纳入。表1总结了这9项研究的特点。在这9项研究中，有4项研究比较了GMAA和皮质类固醇，其中一项研究是假对照双盲随机试验，2项研究比较了10次以上的GMAA疗程与5次GMAA疗程，其余2项研究比较了强化GMAA方案（≥每周2次）与每周GMAA方案（每周1次）。此外，4项研究比较了GMAA和皮质类固醇之间的不良事件发生率。在17项研究中，有8项被排除在外，因为3项没有与GMAA进行比较，一篇论文单独比较了每日GMAA和强化GMAA，2项不是随机研究，其余2项研究不清楚相同的患者是否包括在其他研究中。
GMAA与皮质类固醇对活动期UC患者临床缓解率的疗效比较：三项研究评估了GMAA与皮质类固醇对活动期UC患者临床缓解率的疗效。其中一项研究是假对照双盲随机试验，评价GMAA与常规治疗的疗效包括糖皮质激素对活动期UC患者临床缓解率。研究特征存在异质性，如登记患者的特征、用于确定临床病情缓解的标准和治疗方案。在4项研究中，3项包括中度至重度活动性UC患者。然而，Bresci等人的研究包括轻度活动性UC患者。Bresci等人和Sands等人的研究分别采用临床活动评分和Mayo评分。另一方面，在剩下的两项研究中，基于临床症状、内镜检查结果和炎症标记物的原始评分被用来确定临床病情缓解。此外，4项研究中有2项将每周5次的GMAA治疗与皮质类固醇治疗进行了比较。一项研究比较了强化GMAA方案（每周2次）和皮质类固醇方案，另一项研究比较了10周GMAA方案和10周GMAA假方案。所有这些研究都表明，与皮质类固醇治疗的患者相比，GMAA治疗的患者临床缓解率较高，尽管四项研究中有两项的差异无统计学意义。GMAA的合并临床缓解率为33.2%（90/名患者），而皮质类固醇的合并临床缓解率为25.1%（50/名患者；图2A）。OR为2.23（95%CI1.38-3.60；P0.）。因此，与皮质类固醇相比，GMAA对活动期UC患者的临床缓解是有效的。
GMAA与皮质类固醇对活动期UC患者临床疗效的比较：有五项研究确定并评估了GMAA与皮质类固醇相比对活动期UC患者临床缓解率的疗效。研究特征存在异质性，如登记患者的特征、用于定义临床反应的标准和治疗方案。在5项研究中，3项研究包括中度至重度活动性UC患者。然而，Nakamura等人的研究包括中度活动性UC患者，Bresci等人的研究包括轻度活动性UC患者。在5项研究中的两项中，临床活动指数评分用于确定临床反应。此外，5项研究中有3项将每周5次的GMAA治疗与皮质类固醇治疗进行了比较。一项研究比较了强化GMAA方案（每周2次）和皮质类固醇方案，另一项研究比较了10周GMAA方案和10周GMAA假方案。所有五项研究均报告，接受GMAA治疗的患者的临床反应率（包括临床改善和缓解）往往高于接受皮质类固醇治疗的患者，尽管差异无统计学意义，但Nakamura的报告除外（GMAA80%；对照组20%；P0.05）和Bresci的论文（GMAA92.5%；对照组65%；P0.05；图2B）。GMAA组的总有效率高于皮质类固醇组（/[60.1%]比/[48.8%]）。OR为1.94（95%CI1.32-2.85；P0.）。这些数据表明，与皮质类固醇相比，GMAA对活动期UC患者诱导临床反应有效。
GMAA与皮质类固醇在重度和中度活动性UC患者中的疗效比较：我们分别对重度和中度活动期UC患者进行GMAA疗效评估，因为入选患者疾病活动性的差异可能导致数据分析的异质性。Shimoyama等人报道，19例严重UC患者中有5例（26.3%）在GMAA治疗5周后获得临床缓解，尽管19例患者中只有1例（5.3%）在皮质类固醇治疗后获得临床缓解。Sands等人还报道，在严重活动性UC患者中，GMAA组（分别为24%和54%）和假治疗组（分别为0%和18%）的缓解率和应答率存在显著差异，（临床缓解和临床应答分别为P=0.03和0.01）。因此，采用Shimoyama试验、Hanai试验和Sands试验进行的荟萃分析（包括严重UC患者）显示，GMAA的合并临床缓解率为42.0%（例患者中的42例），而皮质类固醇的合并临床缓解率为23.9%（71例患者中的17例；图3A）。OR为4.64（95%CI1.95-11.04；P0.）。评估GMAA与皮质类固醇疗效的五个试验中有四个包括中度UC患者。然而，在Sands的论文中，中度UC患者的数量并未提及。因此，使用Shimoyama试验、Nakamura试验和Bresci试验（提到中度活动期UC患者的数量）的荟萃分析显示GMAA为51.1%（43/84），皮质类固醇为31.3%（26/83）；图3B）。OR为2.82（95%CI1.39-5.73；P0.05）。因此，GMAA对中度和重度活动期UC患者的临床缓解诱导作用并不亚于皮质类固醇。
与5次GMAA治疗相比，10次GMAA治疗的UC患者的临床缓解率：两项研究报道活动期UC患者10次治疗的有效性与5次治疗的有效性进行了比较。然而，研究特征的异质性，如登记患者的特征和治疗方案观察如下；Ricart的试验包括中度活动性UC患者。Dignass的试验不仅包括中度活动性UC患者，也包括重度活动性UC患者。Ricart的试验比较了10周每周一次的GMAA治疗和5周每周一次的GMAA治疗，而Dignass的试验比较了强化的GMAA治疗，比如2周内每周2次的单采治疗，6周内6次的单采治疗，和5周每周一次的GMAA治疗。根据汇总的数据，在GMAA治疗完成后，接受10次GMAA治疗的患者的临床缓解率往往高于接受5次GMAA治疗的患者（93名患者中的41名（44.1%）对88名患者中的35名（39.8%）；图4A）。然而，OR为1.19（95%CI0.66-2.16；P=0.56），10次GMAA治疗与5次GMAA治疗之间的临床缓解率无显著差异。GMAA的疗效并不依赖于GMAA治疗的次数。
与每周GMAA相比，接受强化GMAA治疗的UC患者的临床缓解率：三项研究报告了强化GMAA（每周2或3次）与每周GMAA（每周1次）相比临床缓解率的疗效。Dignass的试验不仅包括中度活动性UC患者，也包括重度活动性UC患者。另一方面，Sakuraba等人年的试验包括中度活动性UC患者，年的另一项试验包括轻度至中度活动性UC患者。因此，在考虑入组患者和方案异质性的基础上，汇总数据表明，强化GMAA治疗的患者的临床缓解率高于每周GMAA治疗的患者（例患者中有例（58.8%）对例患者中的83例（48.5%）；图4B）。OR为1.57（95%CI1.01-2.44；P=0.05）。因此，这些数据表明，强化GMAA方案适合于活动期UC患者的临床缓解。
不良事件：四项研究报告了不良事件的发生率。根据这些研究，GMAA组常见的不良反应是头痛和潮红。Sands的试验报告了治疗期间不良事件的高发生率。此外，仅该试验就报告了严重不良事件，其中最常见的严重不良事件分别是2名单采治疗患者和4名假治疗患者的UC恶化。没有患者因GMAA相关的不良事件而中止临床试验。在GMAA组中没有机会感染的迹象。根据汇总数据，名接受GMAA治疗的患者中有名（52.3%）出现不良事件（图5）。另一方面，名接受糖皮质激素治疗的患者中有名（67.5%）出现不良事件。OR为0.21（95%CI0.13-0.35；P0.）。因此，与GMAA相关的不良事件发生率明显低于与皮质类固醇相关的不良事件发生率。
讨论：
我们的荟萃分析显示，在活动期UC患者的临床缓解率和应答率方面，GMAA的疗效并不劣于皮质类固醇。这项研究还表明，GMAA对活动期UC患者比皮质类固醇更安全。先前的一些研究，包括随机、非随机和案例研究，报告了GMAA治疗的难治性UC患者的临床缓解率和有效率高于皮质类固醇治疗的患者。另一方面，Sands等人报告说，接受GMAA治疗的UC患者和接受假治疗的UC患者的缓解率没有显著差异。Sands等人的报告与其他报告不一致的原因可能与登记患者的特征有关，例如他们的疾病活动和联合用药。特别是，必须考虑GMAA治疗效果取决于UC活动程度的可能性，因为UC严重程度的异质性可能会影响数据分析。Yamamoto等人报道了GMAA对严重UC患者的疗效。在那项研究中，重度UC患者经GMAA治疗后均未获得临床缓解。尽管Sands等人的阴性试验也包括在本研究中，但是我们的荟萃分析显示，GMAA治疗的UC患者的临床缓解率明显高于皮质类固醇。因此，这些数据表明GMAA治疗活动期UC患者是最佳的。虽然有几项研究通过比较GMAA方案来评估GMAA的治疗效果，但对UC最有效的GMAA方案尚未建立。因此，为了详细确定最有用的GMAA治疗UC的方案，我们通过meta分析，比较10次GMAA治疗与5次GMAA治疗，强化GMAA治疗与每周GMAA治疗，来评估每个GMAA治疗方案的效果。Ricart等人报告说，接受10次GMAA治疗的UC患者的临床缓解率高于接受5次GMAA治疗的患者，而Dignass等人报告说5次GMAA治疗的疗效并不低于10次GMAA治疗的疗效。我们的荟萃分析显示，尽管两组的治疗时间不同，但10次GMAA治疗和5次GMAA治疗之间的临床缓解率没有显著差异。因此，GMAA的疗效并不依赖于GMAA疗程的次数，尽管有两项研究显示，10次GMAA疗程的治疗有优势的趋势。我们比较了强化GMAA（每周≥2次）与每周GMAA的疗效。Sakuraba等人报道在临床缓解率方面，强化GMAA明显优于每周GMAA。此外，强化GMAA组达到临床缓解的平均时间明显短于每周GMAA组。我们的meta分析还显示，强化GMAA的疗效高于每周GMAA。基于这些数据，强化GMAA适合于诱导活动期UC患者的临床缓解。目前，实现粘膜愈合的重点是影响UC长期临床结果的可能性，因为粘膜愈合与住院率和结肠切除率降低有关。因此，实现黏膜愈合是炎症性肠病患者的重要治疗目标。然而，有一些关于GMAA治疗与粘膜愈合之间关系的报道。Fukuchi等人报道了强化GMAA与每周GMAA相比，在无伴用皮质类固醇的UC患者中实现粘膜愈合的疗效。此外，强化GMAA治疗的UC患者的累积无复发率明显高于每周GMAA治疗的UC患者。这些数据首先表明，强化GMAA比每周GMAA有利于实现粘膜愈合，尽管还需要进一步的研究来确定强化GMAA对活动期UC患者实现粘膜愈合的效果。大约10%的UC患者患有严重疾病，其余90%的UC患者患有轻度至中度疾病活动。这些流行病学评估表明通过高度治疗和安全的治疗控制轻度至中度活动性UC的重要性。几种免疫抑制疗法，例如免疫调节剂和抗TNF-α药物已被用于治疗难治性溃疡性结肠炎患者。然而，难治性溃疡性结肠炎的治疗策略仍然具有挑战性，因为使用这些免疫抑制剂会增加不良事件的风险。考虑到GMAA是炎症性肠病的一种天然生物治疗方法，GMAA可能是免疫抑制治疗的一种更安全的替代方法。我们的研究结果表明，与皮质类固醇相比，GMAA与低频率的不良事件相关。既往临床试验中没有一例患者因不良事件而停止GMAA治疗，这一事实有力地支持了GMAA的安全性。除了GMAA的副作用较少外，GMAA被推荐用于活动期UC患者的一个可能原因是在使用皮质类固醇之前。一般来说，皮质类固醇可以下调粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的Fcγ和补体受体的表达，GMAA载体与之选择性结合。在这方面，在GMAA前使用皮质类固醇可能会影响GMAA的治疗效果。事实上，使用GMAA治疗的激素缺乏型UC患者的临床缓解率和应答率高于激素难治性UC患者。综上所述，我们认为GMAA治疗在轻度至中度活动性UC的治疗中起着重要作用。本研究的一个局限性是患者的疾病活动性和联合治疗在入组时的差异，这可能导致数据分析的异质性。此外，有人认为，由于GMAA的特点，大多数研究都是开放标记的随机研究，因此绩效偏差（参与者和人员的盲法）和检测偏差（结果评估的盲法）可能很高。因此，假设患者特征的异质性，我们的荟萃分析数据可能会被有意解释。总之，我们的荟萃分析显示GMAA是治疗活动期UC患者的一种有效和安全的方法。需要进一步的研究来确定何时以及如何使用GMAA作为UC的治疗选择。（本文仅供个人学习）
如果觉得文章对您有帮助，请扫描下方