年10月，广州医院晏杰教授课题组在细胞与分子胃肠病学与肝病学权威期刊《CellularandMolecularGastroenterologyandHepatology》（影响因子：7.）在线发表了关于结肠炎发病机制和治疗相关基础研究论文“Fibrinogen/AKT/MicrofilamentAxisPromotesColitisbyEnhancingVascularPermeability”。实验室晏杰教授和陶爱林教授为本文的共同通讯作者，张冲博士后和陈虹吕硕士研究生为共同第一作者。本研究首次发现溃疡性结肠炎组织中纤维蛋白原沉积，通过激活Akt激酶，促进血管内皮细胞内微丝骨架解聚，从而增强血管通透性，促进溃疡性结肠炎的发生发展。溃疡性结肠炎(UC)属于炎症性肠病的范畴，是全球性消化内科的常见疑难病之一，近年来我国UC的发病率正逐年增高，影响的病患也日渐增多。由于UC病情容易反复，疾病迁延不愈，为终生疾病，给病患的生活造成很大的困扰。目前，针对UC的临床治疗以内科药物为主，患者需要长期使用抗炎药物和免疫抑制剂来抑制肠道的炎症反应，缓解症状，对于出现严重并发症的患者还需要进行手术治疗；但是，对该疾病涉及到分子层面的调控机制并不清楚。因此，从分子水平探索UC的发病机制，从而寻找新的有针对性的治疗靶点，对UC的临床治疗尤为重要。在这项工作中，研究者通过定量蛋白质组学分析发现UC动物模型以及病人活检组织中纤维蛋白原（Fibrinogen，Fg）蛋白显著上调；动物实验证实，Fg抑制剂Gly-Pro-Arg-Pro醋酸酯(GPRP)可显著减轻结肠炎症。分子机制研究表明，Fg在体外细胞水平可诱导AKT激活和微丝解聚，促进细胞间解聚，在动物模型中，GPRP可以显著改善Fg诱导的血管通透性增加，降低肠上皮微环境的炎症反应，减轻结肠炎症状。该研究发现为GPRP应用于抗结肠炎的临床应用提供了理论依据。纤维蛋白原是一种可溶性的-kDa糖蛋白，由3个不同的多肽链Aα,Bβ,和γ组成，分别由3个独立的基因Fga、Fgb和Fgg编码。研究数据证实，与对照组小鼠相比，DSS处理小鼠结肠中3种Fg亚单位(Fiba、Fibb和Fibg)的蛋白水平显著升高；该现象在UC患者的结肠活检组织中也得到了证实。
进一步的研究表明，Fg的特异性抑制剂GPRP在动物体内的应用，能够显著性提高模型小鼠的生存率，改善临床症状；病理学检测发现GPRP的应用能够明显降低结肠组织的病理损伤，以及结肠组织局部的炎症反应，提示GPRP应用于UC干预治疗的可能性。
组织局部的炎症反应与血管通透性增加密切相关。本研究通过EvansBlue染料检测了动物模型肠上皮中血管通透性的改变，结果发现，模型小鼠的血管通透性明显增加；GPRP的干预能够显著降低血管通透性。实验数据提示：GPRP的作用机制是通过抑制Fg介导的结肠血管通透性增加，抑制局部组织的炎症细胞浸润，从而最终改善结肠炎的病理进程。细胞水平的研究表明，Fg的体外刺激可以诱导使细胞间附着显著减少；共聚焦荧光显微镜结果显示Fg降低了细胞-细胞间的微丝分布；蛋白水平的研究表明Fg促进了细胞内单体微丝蛋白的比率，提示Fg能诱导微丝解聚并最终促进细胞间的解聚。本研究还在深入探讨了Fg参与的信号通路调控机制，结果表明，Fg可使AKT发生磷酸化；在DSS和TNBS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠中均可检测到了Fg和p-AKT的上调，且该磷酸化反应主要集中在血管内皮，提示Fg诱导血管通透性改变依赖于AKT蛋白磷酸化修饰的分子机制。综上所述，本研究首次报道了纤维蛋白原通过激活Akt、促进血管内皮细胞微丝解聚、增强血管通透性，从而参与溃疡性结肠炎的分子调控机制；GPRP的体内应用能够特异性干预纤维蛋白原的作用，干预结肠炎疾病进程，为溃疡性结肠炎的临床治疗提供新的策略。原文出处：ZhangChong,ChenHonglv,HeQiaoling,LuoYiqin,HeAndong,TaoAilin,YanJie().Fibrinogen/AKT/MicrofilamentAxisPromotesColitisbyEnhancingVascularPermeability.CellMol.Gastroenterol.Hepatol.Doi:10./j.jcmgh..10.原文链接：