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黏膜嗜酸性粒细胞是维得利珠单抗治疗炎症性肠病疗效的独立预测因素
文献来源:InflammBowelDis.Jul17;26(8):-
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是两种独立的临床疾病，都属于炎症性肠病（IBD）
IBD的确切病因尚不清楚，慢性肠道炎症可能是由遗传易感性、环境因素、肠道菌群和异常免疫反应的相互作用所致。
CD和UC具有明显的临床、内镜、影响学和组织学病变表现，深入分析发现白细胞（包括T淋巴细胞）和嗜酸性粒细胞向肠道迁移，是肠道炎症的关键性病理生理事件。
从组织病理学角度来看，肠黏膜存在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，是UC和CD疾病活动的标志。
目前IBD的药物治疗方法，从作用机制的角度分为2大类。
一种是阻断全身性广泛炎症信号通路（例如激素或免疫抑制剂），或阻断全身性炎症细胞因子（例如肿瘤坏死因子[TNF]、白介素[IL]）来调节肠道炎症。
另一种药物治疗方法是阻断粘附分子，防止淋巴细胞和其他炎症细胞迁移和外渗到发炎的组织中。
研究证实，α4β7整合素介导T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的选择性粘附和迁移至消化道（GI）。
维得利珠单抗（Vedolizumab）是特异性结合α4β7整合素的单克隆抗体。通过与整合素α4β7的结合，维得利珠单抗可以阻断淋巴细胞和嗜酸性粒细胞向胃肠道的粘附和迁移。
一般情况下，嗜酸性粒细胞很少出现在整个胃肠道中（食道除外），但在炎症疾病状态中，胃肠道组织中嗜酸性粒细胞的数量增加。
肠道组织中嗜酸粒细胞增多在IBD患者中很常见，因此有学者认为嗜酸性粒细胞在IBD发病机理中发挥着一定的作用。
另外，研究提示IBD患者外周血嗜酸性粒细胞增多与更复杂的疾病进程相关，这表明疾病严重程度与嗜酸性粒细胞之间可能存在这联系。
存在的问题
维得利珠单抗独特的作用机制，可以阻断T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞向肠道的粘附和迁移。
目前对于T淋巴细胞的研究较多，但对嗜酸性粒细胞的研究较少。
目前尚不清楚外周血和肠黏膜嗜酸性粒细胞数量，是否会影响维得利珠单抗治疗CD和UC的疗效。
这项研究有什么新发现
这是一项回顾性队列研究，纳入使用维得利珠单抗治疗的IBD患者。这些患者在接受维得利珠单抗治疗前停用了激素，而且接受了回肠或结肠活检。
邀请病理学专家对所有患者的黏膜活检进行复查，量化了黏膜活检组织中嗜酸性粒细胞的平均密度。
在开始使用维得利珠单抗6个月后，评估患者的临床应答和无激素临床应答。比较了有应答和无反应患者之间的特征。
通过多因素logistic回归，确定临床应答的预测因素。
研究共纳入名使用维得利珠单抗治疗的IBD患者，其中有65名患者（48％CD，52％UC）符合纳入标准。
分析结果显示，维得利珠单抗治疗无应答的IBD患者：
用药前基线平均嗜酸性粒细胞计数更高（±vs±;P=0.）之前抗-TNF治疗失败比例更高（96%vs56%;P=0.）男性比例更高（58%vs28%;P=0.02）维得利珠单抗治疗无应答的UC患者，结肠黏膜活检组织中平均嗜酸性粒细胞数量显着更高（±vs±;P=0.01）。CD患者中也看到了类似的趋势。
多因素分析结果显示，结肠活检组织中嗜酸性粒细胞密度和先前抗-TNF药物治疗失败，是影响维得利珠单抗应答的独立预测因素。
这项研究显示，对于溃疡性结肠炎患者，结肠黏膜活检组织中嗜酸性粒细胞增多和先前抗-TNF药物治疗失败，是维得利珠单抗治疗6个月未达到临床应答的独立预测因素。
活检组织中黏膜嗜酸性粒细胞数量，未来有可能作为一种新的生物标志物来预测药物治疗的效果。值得在在更大的患者队列中进行探索和验证。
启示和影响
随着IBD靶向治疗药物选择的迅速增加，最终治疗目标之一是某个患者对特定药物（如维得利珠单抗）的治疗应答。
这项研究表明，除了先前抗-TNF药物治疗失败之外，黏膜组织嗜酸性粒细胞数量可以预测维得利珠单抗治疗的6个月的疗效，尤其是在UC患者中。
较高的黏膜嗜酸性粒细胞密度，与治疗失败具有独立相关性。如果结合结肠黏膜嗜酸性粒细胞数量和先前抗-TNF治疗失败，预测维得利珠单抗疗效的准确性更高。
这项研究发现，维得利珠单抗治疗后的无激素应答率为40％至60％，与其真实世界研究报道相似。
此外，在CD和UC患者中都发现，之前经历过抗-TNF治疗失败的患者，使用维得利珠单抗的应答率低于未使用过抗-TNF药物的患者。
与此相似，维得利珠治疗中度至重度溃疡性结肠炎和克罗恩病的III期临床试验（GEMINI1、2和3）也发现，先前使用过抗-TNF药物会影响维得利珠单抗的疗效，尤其是诱导期的起效速度。
此外，最近报道的VARSITY研究（维得利珠单抗vs阿达木单抗治疗溃疡性结肠炎）和真实世界中队列研究也表明，之前没有使用过其它生物制剂治疗的患者疗效更好。
为什么抗-TNF药物失败会影响维得利珠单抗的疗效，原因目前尚不清楚，但疾病的持续时间（尤其是CD）可能在其中起一定作用。
除了先前抗-TNF药物治疗失败之外，有大型队列研究了其它预测维得利珠单抗治疗CD的疗效其他预测因素，包括：肠道手术史、基线C反应蛋白（CRP），白蛋白水平，瘘管和患病时间。
消化道嗜酸性粒细胞密度增加，是免疫球蛋白（Ig）E介导和非IgE介导消化疾病的共同特征，例如：嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和炎症性肠病。
嗜酸性粒细胞通过细胞因子、免疫球蛋白和补体/受体结合而被激活，进而会释放一系列促炎或抗炎细胞因子、趋化因子、脂质介体、组胺、蛋白水解酶和抗菌因子。
在健康胃肠道组织中，嗜酸性粒细胞可减弱炎症反应起到保护作用。但如果数量过多，嗜酸性粒细胞反而会导致炎症损伤和组织重塑。
组织重塑可能会导致肠腔狭窄。最近的一项研究表明，回肠嗜酸性粒细胞增多与CD肠道纤维化和狭窄有关。
嗜酸性粒细胞虽然不是IBD的直接病因，但是肠道炎性细胞浸润的主要成分。
之前的研究已经描述，UC或CD患者肠黏膜嗜酸性粒细胞数量增加。而且黏膜嗜酸性粒细胞增多，与溃疡性结肠炎的治疗应答有关。
此外，发现黏膜嗜酸性粒细胞数量增加和外周嗜酸性粒细胞增多，可分别预测CD患者临床复发和难治性病程。
以前未报道过嗜酸性粒细胞数量与维得利珠单抗疗效存在相关性。这项研究发现，维得利珠单抗治疗无应答的患者，黏膜嗜酸性粒细胞密度较高，但与外周血嗜酸性粒细胞无关。
据报道，IBD患者嗜酸性细胞食管炎的发生率较高，并且这类患者预后较差。这暗示了这两种疾病可能存在重叠的环境触发因素。
类似于嗜酸性细胞食管炎，食物抗原可能会诱发更多的嗜酸性粒细胞迁移进入肠道组织，从而影响药物对肠道炎症的控制。
总之，这项研究显示结肠黏膜嗜酸性粒细胞密度，与维得利珠单抗治疗6个月时的临床应答存在显著负相关。
黏膜嗜酸性粒细胞密度和之前抗-TNF药物治疗失败，是影响维得利珠单抗疗效的两个独立影响因素。
因此，肠黏膜嗜酸性粒细胞的数量可能成为一种新的生物标志物，来预测维得利珠单抗的应答和疗效。
（本文仅供个人学习）
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