近日同济大学-医院消化内科刘占举教授研究团队（上海十院IBD研究中心）发表了重要研究成果，发现了环孢霉素治疗重症溃疡性结肠炎的新机制，论文以题目“CyclosporinemodulatesneutrophilfunctionviatheSIRT6-HIF-1a-glycolysisaxistoalleviatesevereulcerativecolitis”发表在国际知名学术期刊ClinicalandTranslationalMedicine杂志。
溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis,UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要表现为粘液脓血便、腹泻、腹痛、发热等表现，主要的病理学特征是结肠黏膜表浅层有大量激活的免疫细胞浸润，早期有中性粒细胞迁移引起隐窝炎症和脓肿，导致肠上皮细胞坏死，出现肠黏膜屏障功能损伤，引起肠道吸收功能丧失和肠道致残发生。近20年来，该病在我国的发病率逐年升高，常见于青壮年。因发病机制不清，药物难于治愈，疾病常常复发，给社会和家庭带来沉重的经济负担，被认为是一种“绿色癌症”。
近年来随着科技发展，国内外学者认为溃疡性结肠炎的发病主要是由于肠道黏膜免疫系统对肠道微生物抗原产生的过激反应造成的炎症损伤。研究发现肠黏膜免疫稳态的维持、破坏与修复与HIF-1a这种糖代谢调控分子相关。
中性粒细胞在急性重症溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）免疫调控中发挥双刃剑的作用：在炎症的早期，其能够通过迁移至炎症部位，识别并释放活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）,髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO)及中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophilextracellulartraps,NETs）促进肠道炎症缓解并维持肠道免疫稳态；然而在疾病进展期，过度激活的中性粒细胞聚集于肠隐窝诱发隐窝炎症和脓肿，从而阻碍肠黏膜的修复。
一直以来，环孢霉素被用于诱导激素依赖型或无效的急性重症UC的临床缓解，其主要作用机制是通过调控钙调磷酸酶，抑制活化T细胞核因子去磷酸化，从而起到调节T细胞免疫功能的作用。然而，仍有部分患者无法获得临床缓解，且其中的肠道免疫机制尚未清晰，环孢霉素是否能够通过调控其他免疫细胞的功能及时有效地控制结肠炎及其新的机制探讨是目前临床研究的热点。
为了探究环孢霉素对中性粒细胞功能的调控，本课题收集了53例激素依赖型急性重症UC患者在接收环孢霉素治疗前及治疗第八天的外周血，治疗前及治疗三个月后的肠黏膜标本，未经过治疗的27例UC患者及25位健康捐献者的外周血，应用流式细胞技术、细胞代谢动态分析技术、RNA测序等技术对中性粒细胞及T细胞的功能及基因改变进行了分析。
结果显示治疗有效组及无效组患者T细胞分化及细胞因子表达并无差异。治疗有效组患者中性粒细胞HIF-1a表达及糖酵解水平在治疗后增高，而IL-8、ROS、MPO的释放，中性粒细胞凋亡及迁移的能力在治疗后降低。然而治疗无效组患者中性粒细胞功能并未出现此种上述变化。
而环孢霉素治疗急性重症UC有效组患者和无效组患者中性粒细胞功能的差异是由于环孢霉素能够抑制有效组患者中性粒细胞SIRT6的表达，促进了HIF-1a的表达及PDK4的泛素化，从而引起中性粒细胞糖酵解及三羧酸循环增加。而抑制了SIRT6的表达能够起到与环孢霉素相似的对中性粒细胞迁移功能的调控。
该项研究表明环孢素能够通过SIRT6-HIF-1a-糖酵解轴，促进中性粒细胞HIF-1a表达，抑制中性粒细胞过度激活。因此，SIRT6可作为治疗肠道炎症，维持肠黏膜免疫稳态的重要靶点。
刘占举教授认为“该项临床转化研究是划时代的，改变了对环孢霉素作用机制的重新认识；它除了对T细胞的免疫抑制外，对中性粒细胞的功能调节在疾病控制中起着重要作用，为环孢霉素治疗重症溃疡性结肠炎提出了新的思路”。刘教授认为：“CyclosporineAeffectivelyinducesclinicalremissioninsevereUCpatientsandpowerfullytransformstheneutrophilstatusfromapro-activatedstatustoaprolonged,pro-glycolyticandquiescentstatus,therebydrivinginflammatoryresolution”。
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