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使用血清生物标志物组合准确预测溃疡性结肠炎黏膜愈合
文献来源:JCrohnsColitis.Feb10;14(2):-
既往的观点与实践：由于侵入性、便捷性和耐受性的问题，很多溃疡性结肠炎（UC）患者都难以接受频繁的内镜检查。
所以一直以来，研究人员都在试图寻找能准确反映UC患者黏膜愈合的替代标志物。
中性粒细胞在刺激炎症发生过程中起着重要作用。因此，几种中性粒细胞相关的生物标志物已被证明可用于反映UC黏膜愈合（例如粪钙卫蛋白和粪乳铁蛋白）。
尽管上述粪便生物标志物可以减少UC患者内镜检查的需求，但目前还无法完全替代内镜。
一些新型的中性粒细胞相关标志物逐渐走入了我们的视野，有希望进一步提高预测黏膜愈合的效能。
先前的研究显示，炎症性肠病（IBD）患者中嗜中性白细胞明胶酶B相关脂质运载蛋白（NGAL），与黏膜愈合存在相关性。
NGAL是一种抗细菌蛋白，可以与金属基质蛋白酶9（MMP-9）形成复合物（NGAL-MMP-9），保护MMP-9免受自动降解。
CathelicidinLL-37是人类阳离子抗微生物蛋白[hCAP]的氨基酸C端部分，在巨噬细胞和多形核白细胞[PMNs]的溶酶体中发现，具有广谱抗菌活性，可以在病原体侵袭的早期宿主反应中发挥作用。
研究显示UC和CD患者发炎的黏膜中LL-37的表达增加。此外，在UC患者结肠炎期间也观察到巨噬细胞和上皮中结肠LL-37表达增加。
CHI3L1是糖基水解酶18家族的39kDa糖蛋白成员，由巨噬细胞和嗜中性粒细胞分泌，并作为血管内皮细胞和成纤维细胞的生长因子。
活动性IBD患者血清CHI3L1水平升高，这是肠道纤维化的生物标志物。通过增强细菌粘附和侵袭结肠上皮细胞，可以加剧肠道炎症。
有研究显示粪便CHI3L1是检测IBD中内镜活动的可靠标志物，其准确性与粪钙卫蛋白相当。
存在的问题：
目前几种粪便中性粒细胞相关蛋白，正在被用作反映黏膜愈合的生物标志物。但敏感性和特异性还不足以避免不必要的内镜评估。
因此迫切需要能更加准确反映UC患者黏膜愈合的替代生物标志物。
之前只是单独使用一个生物标志物预测黏膜愈合，基于中性粒细胞的特点，可以考虑组合不同的血清标记物的组合，来提高预测准确性。
这项研究有什么新发现：
这项研究针对几种不同的血清中性粒细胞相关标志物（NGAL-MMP-9复合物、LL-37、CHI3L1）进行研究，同时也分析了传统的CRP和嗜中性粒细胞计数。
研究纳入例使用抗-TNF药物治理的UC患者，所有患者均在治疗前均处于疾病活动期（Mayo内镜评分≥2）。
在抗-TNF药物治疗前和治疗中位9.5周后，获取UC患者血清样本。同时在75名健康志愿者中获得血清样本作为对照。
使用二元Logistic回归分析用于开发“溃疡性结肠炎应答指数[UCRI]”。
研究结果显示，与健康对照组相比，活动期UC患者中所有与中性粒细胞相关的生物标志物均显着更高。
接受抗-TNF药物的患者，治疗后CRP、NGAL-MMP-9、CHI3L1和嗜中性粒细胞计数均显著降低。
使用CRP、CHI3L1、中性粒细胞计数和LL-37，开发了溃疡性结肠炎应答指数[UCRI]，准确预测UC患者的曲线下面积[AUC]为0.79-0.83。
总之，这项研究显示UC患者接受抗-TNF药物治疗后，使用新型溃疡性结肠炎应答指数（UCRI）可准确检测黏膜愈合。
基于中性粒细胞开发的（UCRI），可用于监测UC患者的黏膜愈合情况。
启示和影响：
尽管目前临床上已经使用了几种内镜替代标志物（如粪钙卫蛋白和乳铁蛋白）并且可以降低侵入性内镜检查的次数，但生物标志物还不能完全替代内镜。
因此，目前需要仍需要其它的生物标志物和评分系统来反映黏膜愈合。
血清样本是疾病分析中价值很大的检查方法，医院和操作者的一致性较高。
这项研究分析了新型中性粒细胞相关标志物（NGAL-MMP-9、LL-37和CHI3L1）以及CRP和中性粒细胞计数对黏膜愈合的评估效能，看是否可以区分UC患者的黏膜愈合。
研究发现，活动期UC患者的中性粒细胞相关血清标志物水平始终高于健康对照者。这进一步证实NGAL-MMP-9，LL-37和CHI3L1在活动期UC的患者的高表达。
之前的研究显示，UC患者的NGAL-MMP-9水平显著更高，并且与中性粒细胞计数和CRP密切相关。尤其是严重疾病活动的患者（MES≥2）NGAL-MMP-9水平更高。
在UC患者发炎的结肠组织中，也发现LL-37的表达增加。Tran等人的研究表明，血清LL-37水平与UC患者的临床和内镜疾病活动呈负相关。
关于CHI3L1，Vind等人的研究显示，活动期UC患者血清CHI3L1水平升高，并且发现血清CHI3L1和CRP之间以及白蛋白和白细胞之间的相关性较低。
这项研究第一次证实，LL-37和CHI3L1可作为替代的血清生物标志物，描述UC患者的黏膜愈合。
与单个标志物相比，将5个标志物组合起来可提高预测效能。因此开发了UC黏膜愈合的预测指数（UCRI），其中包括4个标志物（中性粒细胞计数、CRP、LL-37和CHI3L1）。
在接受抗-TNF药物治疗的UC患者中，UCRI在区分黏膜愈合方面表现良好[AUC=0.83]，区分愈合[92％]或无愈合[89％]的特异性也很高。
随着UC患者内镜下严重程度逐渐增加（MES），UCRI也随之稳定增加，完全可以反映MES的变化，很好地区分患者的黏膜愈合情况。
与粪便样本相比，血液样本可以更容易地获取、运输和处理，这对患者和医务人员都有很多优势。
值得注意的是，最近一项研究显示与粪钙卫蛋白相比，粪便中的NGAL、MMP-9和CHI3L1预测黏膜愈合的效果更好。这表明需要进一步优化粪便标记物的组合，来提高检测UC疾病活动和黏膜愈合的能力。
开发溃疡性结肠炎应答指数（UCRI）的最终目，是避免频繁、昂贵和不舒适的内镜检查。为了准确估计UCRI可以避免的内镜检查比例，未来还需要进行前瞻性成本效益研究。
总而言之，这项研究首次发现了一组血清中性粒细胞相关标志物，可用于评估和区分UC患者的黏膜愈合情况。
上述生物标志物和UCRI评分具有广泛的临床实用性，可以仅用血液样本更方面地监测UC患者的黏膜病变。
未来需要进一步的独立的前瞻性研究，在更大的患者人群中验证UCRI作为黏膜愈合替代标志物的准确性，最终目的是避免UC患者不必要的内镜检查。
（本文仅供个人学习）
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