大家好，这是我解读的第二十一篇文献，本病例报道于年2月11日发表于MulticenterSeminars:IBD(MUSE:IBD)，题目为《TwoStrikesbutNotOut:DeepRemissionofUlcerativeColitiswithUstekinumabAfterPrimaryNon-responsetoInfliximabandVedolizumab》，本文非常重要的一点在于由于UC患者对维得利珠的偏好性，在原本使用英夫利西单抗，血清生化指标恢复正常但内镜还未改善的情况下，非医学转化维得利珠进行治疗，导致病情加重，最终靠乌司奴单抗实现临床缓解，说明乌司奴单抗在治疗UC方面的疗效，并可以达到内镜下深度缓解。
UC的定义
溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。病程漫长，常反复发作。本病见于任何年龄，但20～30岁最多见。
UC典型结肠“铅管样“改变
病例
患者女性，27岁，具有高血压病史，数周的腹泻，腹部绞痛及便血
诊断：溃疡性结肠炎
治疗过程：首先接受5-ASA和硫唑嘌呤治疗，但两者均无法控制其临床症状。
然后患者使用英夫利西单抗进行治疗，5mg/kg的剂量，每8周进行注射。经结肠镜检查发现仍然有持续性的中度直肠炎。
于是输注剂量增加为7.5mg/kg，随访结肠镜发现在升结肠和盲肠处仍然存在中度红斑，于是剂量继续提升至10mg/kg，每6周进行输注。
服用6个月后再次行结肠镜检查，发现盲肠持续中度炎症。此时，血清实验室指标已经回归正常，包括C反应蛋白（1.1mg/L），沉降速率（17mm/h），白蛋白（4.3g/dL）和血小板计数（K/μL）。
虽然她的英夫利西单抗水平处于治疗水平范围内，并且并不存在英夫利西单抗抗体（ADA），但由于患者的偏好，在使用IFX3个月后转用维得利珠单抗，剂量为mg，每8周进行输注。患者甚至没有联用甲氨蝶呤进行尝试治疗。
尽管在最初的报告中，患者介绍维得利珠输注3个月后症状略有改善，但在每个治疗周期的第7周，患者都会出现腹部绞痛和稀便。于是给药剂量缩短为每6周一次，并且口服布地奈德。
患者通过布地奈德症状略有缓解，但在随后的4个月中症状再次出现包括间歇性绞痛和大便带血。此时粪钙蛋白的浓度为μg/mg，因此开始服用硫唑嘌呤（1.5mg/kg）,给药剂量缩短为每4周一次。
3个月后，结肠镜检查显示出轻度的直肠炎以及从结肠肝曲到盲肠的中度炎症。此时患者被评估行直肠结肠切除术，但患者仍然希望使用药物治疗。
随后，她进行了为期6周的饮食相关试验，排便情况改善，每天1次成形便，粪钙蛋白为μg/mg。尽管如此，恢复常规饮食后，临床症状反弹，重新出现稀便和腹部绞痛。结肠镜检查显示持续的结肠肝曲到升结肠炎症。病理显示在右结肠中度活跃的慢性结肠炎。回肠末端在内镜和显微镜下均正常。
然后患者积极寻求药物治疗，并且讨论了乌司奴单抗和托法替尼的治疗方案。由于她主要为右侧结肠处炎症，与克罗恩病存在一定的相似性，因此患者使用乌司奴单抗进行治疗。首先进行静脉注射，然后每8周进行皮下注射。
图1aVDZ治疗后升结肠仍然存在中度炎症1bUST治疗后达到内镜缓解
在首次输注后的3个月随访中，患者处于临床缓解状态，每天排便1次，便中无血。使用乌司奴单抗维持治疗12个月，结肠镜下未见黏膜炎症，在右结肠处有两个颗粒状斑点，表明内镜下存在持续缓解（图1）。
在随访的22个月内，患者病情持续临床缓解，并继续进行乌司奴单抗常规治疗（图2）。
图2治疗时间轴
病例讨论
(1)尽管大多数的UC成人患者的病程为轻度，但仍有超过15%的患者疾病会出现侵袭性，并需要生物制剂或小分子药物进行治疗。UC的病理生理学可能涉及先天性和适应性免疫的通路失调。在过去的15年中，中重度UC的治疗方案也是不断发展，包含多种作用机制，包括抗TNF药物，α4β7整合素抑制剂，JAK药物以及白介12/23等药物。
（2）在最近的一项针对中重度UC的meta分析中表明，英夫利昔单抗是诱导临床缓解和内镜反应的最佳一线药物。在本案例中，尽管剂量不断增加，但中度UC患者在内镜下对IFX和VDZ均未出现应答。该患者最典型的特征为右侧结肠炎，在乌司奴单抗未获批UC适应症的情况下，患者的良好结局表明，抑制IL-12和-23是控制该患者疾病的最佳作用机制，可导致12个月的内镜缓解和持续≥22个月的临床缓解。
（3）乌司奴单抗在UC的一项3期临床研究中，诱导后第8周，有15.6％的患者实现了临床缓解（安慰剂组为5.3％）。在最初有临床反应的患者中，有43.8％的患者在第44周时获得了临床缓解。UNIFI的延长期研究确定了在92周时仍有67.6％的患者保持临床缓解。该试验中约有50％的患者先前曾接触过抗TNF药物，而15％的先前曾接触过维多珠单抗。
（4）Singh及其同事最近对生物制剂进行的网络荟萃分析中发现，抗TNF失败后，ustekinumab和tofacitinib而非vedolizumab在诱导UC临床缓解或内镜改善方面优于安慰剂。
参考文献
DalalRS,AnanthakrishnanAN,HamiltonMJ,WinterRW.TwoStrikesbutNotOut:DeepRemissionofUlcerativeColitiswithUstekinumabAfterPrimaryNon-responsetoInfliximabandVedolizumab.DigDisSci.Feb11.doi:10./s---3.Epubaheadofprint.PMID:.
本文系作者个人观点，不对用药构成推荐
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇今天分享两个关于告知的案例，上图是案例一的情况。先说说什么是两全保险，就是活着能赔钱，死了也能赔钱的生死两全保险。两份保险都是健康告知一切正常，并且没有体检，标准体承保。看过上次写的文章，也会发现购买保险和发生理赔的时间间隔很短，理赔人员会做调查。
调查病历显示糖尿病和高血压。糖尿病是怎么一回事？糖尿病就是血糖太多降不下来，血糖随着尿排出来，经检查发现尿中的糖太多了。多的原因是人体当中降血糖的胰岛素不足。胰岛素是由胰岛的β细胞分泌的。
糖尿病分一型和二型，一型是自身免疫系统造成的，自身的免疫系统产生了错误，对β细胞产生攻击，β细胞被攻击死了，导致胰岛素不能分泌，血糖降不下来。
二型糖尿病，β细胞能分泌胰岛素，但分泌能力下降，导致胰岛素不足，血糖降不了那么多；或者说β细胞正常分泌胰岛素，胰岛素的量足够，但是自身机体对胰岛素产生了抵抗性，导致胰岛素不能发挥作用，血糖降不下来。
现实当中90%的糖尿病都是二型糖尿病，客户刘某也是二型糖尿病，而且有5年病史，另外还有高血压一级病史3年。
高血压分三级，第一级很轻，这时候机体没有任何器质性病变，只是单纯的高血压；二级可能就有一些变化，比如左心室肥厚，心、脑、肾损害，但是功能还是在代偿状态，还能发挥功能；如果到了三级，可能就会有脑出血、心力衰竭、肾功能衰竭等病症，已经进入了失代偿期，随时可能有生命危险。
怎么理解“代偿”两个字？其实代偿就是身体当中某一个器官发生损害，但机体还能调动周边器官的功能来弥补，相当于有替补队员。失代偿，就是替补队员也不行了。比如慢性肝功能衰竭失代偿期，就是重大疾病保险当中保的一种疾病。
从理赔员的调查结果看，刘某购买保险没有做到如实告知，在保险实务当中，不如实告知对于投保到底有没有影响？不一定，要看不如实告知的内容，是否足以影响保险人决定是否同意承保或者提高保险费率。《保险法》第16条第二款有明确规定：投保人故意或者重大过失未履行如实告知义务，足以影响保险人决定是否同意承保或者提高保险费率的，保险人有权解除合同。也就是说不如实告知，如果不造成这种影响，不影响保险人也就是保险公司决定是否承保或者是否提高费率的，保险公司不能解除合同。
本案当中的二型糖尿病病史5年、高血压一级病史3年，到底是否影响保险公司承保或者提高费率？这需要再次核保。在实物当中这叫二次核保，把这些材料补充上去，让核保人员再核保一次。
核保的结论是拒保，也就是说这两点足以影响保险人是否同意承保，保险人有权解除合同。可是客户已经出险了，此时保险公司该怎么做？解除合同吗？依据经验来看，保险公司在实务当中通常不会这么武断。
比如这个案例，保险公司又进一步进行调查，调查客户的投保经过，也就是看看客户的投保动机，结果发现这是一个银保产品，也就是在银行销售的，银行网点并没有保险公司的工作人员，而且客户已经身故，所以没有办法知道当时的投保经过是怎样的。那么从最大善意的角度来看，认定客户并非故意不如实告知，如果不是故意的，这就叫过失不如实告知。过失不如实告知，跟故意不如实告知有什么区别？同样是《保险法》第16条当中有明确规定：故意不履行如实告知义务，合同解除前发生的保险事故，保险公司不承担责任，而且不退还保险费；故意不履行如实告知义务，对于合同解除前发生的保险事故，保险公司是否承担保险责任、是否退还保险费，分两种情况，看不如实告知的内容对保险事故的发生是否有重大影响，如果有，保险公司不承担责任，但应该退还保险费；如果没有，保险公司要承担保险责任。
第一步已经认定了客户并非是故意不履行，而是过失不履行如实告知义务，这起码就保证了客户至少能拿回保险费，客户已经不亏了。
另外保险公司的理赔人员从医学的角度分析，认为客户的二型糖尿病、高血压一级的病史，虽然说影响承保，但是跟客户最终发生风险的原因——肝癌、肝破裂并没有直接关系，不构成重大影响，因此保险公司对于合同解除前发生的保险事故还是应当承担责任。
所以最后这两张保单实际履行了身故保险金，履行身故保险金之后，保险公司的合同终止，不用再解除合同。
如果说客户过失不履行如实告知义务，但不履行的如实告知内容，对保险事故没有重大影响，保险公司承担了保险责任，但合同依然有效，保险公司这时可以以客户没有如实告知为由，解除保险合同。本案当中是因为赔了身故金之后，合同自动终止，就没有解除合同这回事了。
如果客户买的是一个重疾险，发生了轻症，但客户有不如实告知，可是不如实告知这一项跟轻症又没有什么关系。保险公司赔偿了轻症保险金之后，可以解除合同，后边的重症的责任就不用承担了，这也是合法的。
这是今天的第一个案例，客户没有如实告知，但仍然获得了理赔。
第二个案例比较复杂，也是因为短期出险，理赔人员进行了调查，医院为什么不开放呢？其实事后才得知，医院曾经出现过因为开放给保险公司材料，医院来闹事的情况。我们就以小人之心瞎揣测一下，那次闹事是为什么？医院到底开放了哪些资料给保险公司？最终这件事情是谁吃亏了？
其实凭良心说，我们总说客户在保险公司面前是弱势群体，如果您要真了解这个行业，保险公司也是弱势群体。其实不光保险公司，很多服务行业都是弱势群体，医院在很多时候也是。只有加深了解，才能互相理解，才能更好地沟通。
年4月的这次理赔，因为调查陷入了困境，而且客户不断地催，保险法当中也有对于理赔时效的要求，所以保险公司最终给客户进行了理赔。
第二次申请理赔。医院，同一个病因，估计客户觉得第一次理赔成功了，这一次跟上一次没什么区别，也可以正常理赔。
然而事实却不是如此，第一次理赔成功了，很大原因是调查没有进行下去，这次又来了，肯定还要调查，但医院调查不下去怎么办？跟徐某直接聊，干脆就问：“你年这医院医院的病历，病医院也住过院，你为什么不去医院把那个病例也拿过来一起来理赔？”
其实这个逻辑也通，医院都住过院，都是同一个病，都有保险，为什么报一个不报另外一个呢？徐某说：“当时在医院住院，只住了两天，没办出院手续就出院了，所以材料不全，这个理赔就算了，无所谓。”不知您还记不记得刚才说了一遍年那次理赔，省中医院医院的病历上是怎么写的：一个月前因脓血便曾于医院就诊，查结肠镜为溃疡性结肠炎，住院治疗半个月，而医院只住了两天，半个月和两天差异有点大，并且客户不办出院手续就出院，还是在有保险可以理赔的情况下做出这种举动，又让人怀疑客户是不是在隐瞒什么，因为太不符合常理。但是怀疑归怀疑，证据很重要，医院不配合调查，证据拿不到怎么办？
医院不配合调查，不代表就没有机会。调查人医院的一个医生，通过医生查到了病历，被保险人徐某于年4月27日就在医院检查出了溃疡性结肠炎。注意这个时间，客户的投保时间是年11月29日，这一点足以证实客户是带病投保，但是从医生这里得到的信息不能形成有效证据。没有真凭实据，只是听别人说，就显得有点武断，客户也不认，怎么办？还得继续调查。
结果还真查出来了，客户有社保，社保是农村合作医疗保险，客户年在医院的住院治疗，用农村合作医疗报销过，当时的报销记录显示，溃疡性结肠炎花费医疗费用.05元，新农合报销元。至此本案查到了有效的证据，客户带病投保，而且故意隐瞒病史，所以保险公司作出拒赔、解除合同、并不退还保险费的决定。
另一个值得注意的是：徐某的投保时间年11月29日，第一次理赔是年4月25日，距离投保时间不到半年，这没什么问题，但第二次理赔是年4月，这就超过两年了，不是说保险中有个两年不可抗辩期吗？
超过了两年不可抗辩期，保险公司不得解除合同，发生保险事故要承担保险责任。为什么这个案例中保险公司对于两年之后发生的理赔，不但没有赔，没有解除合同，还不退还保险费，保险公司是不是违反了《保险法》呢？这个还真没有。
因为不可抗辩条款引入《保险法》之后的实施时间是年10月1日，合同签署时间是年11月29日，那时候还没有不可抗辩条款。那是不是意味着在年10月1日之前生效的保单都不享受不可抗辩条款？不是的，享受，但享受的起点是年10月1日。也就是说，如果想让不可抗辩条款发生效力，至少要从年10月1日开始计算，到年的10月1日这才算过了两年。
这个案子的理赔如果在年10月1日还没有结案，即使之后发现了客户故意带病投保，保险公司还是要理赔的。
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